FR2719588A1 - New prepn. of 17-alpha, 21-di:hydroxy pregna-4-ene 3,20-di:one - Google Patents

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Abstract

Prepn of substance S, (17 alpha , 21-dihydroxy pregna-4-ene 3,20-dione), of formula (I) from the androstene of formula (II) is new.Also claimed are intermediates of formulae (A) and (B).K = protective gp. for the oxo radical, of formula (i) or, pref., (ii);n = 3 or, pref., 2;M = Br or, pref., Cl, or a gp. of formula (iii);Ra, Rb = H, OH or 1-4C alkyl or alkoxy, pref. H, OH or Me;R = 1-6C alkyl, 7-15C aralkyl or a silylated residue, pref. Me or Et;K' = K and the dashed line is a second bond, or K' = O and the dashed line is a second bond or an epoxy function.

Description

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la substance "S" et des nouveaux intermédiaires. The present invention relates to a new process for preparing the substance "S" and new intermediates.

La substance "s" ou 17a,21-dihydroxy pregna 4-ene 3,20dione, encore appelée substance "S" de Reichstein, a fait l'objet d'un très grand nombre de publications et brevets. The substance "s" or 17a, 21-dihydroxy pregna 4-ene 3,20dione, also called substance "S" from Reichstein, has been the subject of a very large number of publications and patents.

Bulle est bien connue en particulier en tant qu'intermédiaire dans la synthèse de la cortisone ou de l'hydrocortisone, ainsi que cela a été décrit dans le brevet américain 2602769. Bulle is well known in particular as an intermediary in the synthesis of cortisone or hydrocortisone, as has been described in American patent 2602769.

La demanderesse a découvert un nouveau procédé particulibrement économique conduisant à ce produit important. The Applicant has discovered a particularly economical new process leading to this important product.

L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de la substance "S" de formule

Figure img00010001

caractérisé en ce que ou bien l'on protège sélectivement la fonction 3-oxo de l'androstène dione de formule (II)
Figure img00010002

par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule
Ho-(CH2)n-SH ou HS-(CH2)n SH dans laquelle n est égal à 2 ou 3, pour obtenir un composé de formule (III)
Figure img00020001

dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical 3-oxo de formule
Figure img00020002

dans laquelle n est défini comme précédemment, puis traite ledit composé de formule (III) par un trihaloacétate de formule
Hal3C-C02R dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, en présence de zinc et d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (IV)
Figure img00020003

dans laquelle K, Hal et R sont définis comme précédemment, que l'on traite, en milieu basique, par un phénol de formule
Figure img00030001

dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (V) :
Figure img00030002

dans laquelle K, R, Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (VI)
Figure img00030003

dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment, dont on déprotège la fonction 3-oxo pour obtenir un composé de formule (VII) :
Figure img00040001

dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir un composé de formule (VIII)
Figure img00040002

dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (I) attendu.The subject of the invention is therefore a process for the preparation of substance "S" of formula
Figure img00010001

characterized in that either the 3-oxo function of androstene dione of formula (II) is selectively protected
Figure img00010002

by the action of a thiol or a dithiol of formula
Ho- (CH2) n-SH or HS- (CH2) n SH in which n is 2 or 3, to obtain a compound of formula (III)
Figure img00020001

in which K represents a protective group for the 3-oxo radical of formula
Figure img00020002

in which n is defined as above, then treats said compound of formula (III) with a trihaloacetate of formula
Hal3C-C02R in which Hal represents a chlorine or bromine atom and R represents an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl radical containing from 7 to 15 carbon atoms or a silylated residue, in the presence of zinc and of a Lewis acid, to obtain a compound of formula (IV)
Figure img00020003

in which K, Hal and R are defined as above, which is treated, in basic medium, with a phenol of formula
Figure img00030001

in which Ra and Rb, identical or different, represent a hydrogen atom, a hydroxy radical, an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical containing from 1 to 4 carbon atoms, in order to obtain a compound of formula (V):
Figure img00030002

in which K, R, Ra and Rb are defined as above, which is subjected to the action of a reducing agent, to obtain a compound of formula (VI)
Figure img00030003

in which K, Ra and Rb are defined as above, whose 3-oxo function is deprotected to obtain a compound of formula (VII):
Figure img00040001

in which Ra and Rb are defined as above, which is treated with an epoxidizing agent, to obtain a compound of formula (VIII)
Figure img00040002

in which Ra and Rb are defined as above, which is hydrolyzed in an acid medium, to obtain the expected compound of formula (I).

Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. When R represents an alkyl radical, it is preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical.

Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. When R represents an aralkyl radical, it is preferably a benzyl or phenethyl radical.

Lorsque R représente un reste silyle, il s'agit par exemple d'un reste trialkylsilyle tel que triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle, ou encore, par exemple, d'un reste triphénylsilyle ou diphényl tert-butylsilyle. When R represents a silyl residue, it is for example a trialkylsilyl residue such as trimethylsilyl, tert-butyl dimethylsilyl, or also, for example, a triphenylsilyl or diphenyl tert-butylsilyl residue.

Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkyle, il s'agit d'un radical éthyle, propyle linéaire ou ramifie, butyle linéaire ou ramifié ou, de préférence, méthyle.  When Ra and Rb represent an alkyl radical, it is an ethyl radical, linear or branched propyl, linear or branched butyl or, preferably, methyl.

Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkoxy, il s'agit d'un radical éthoxy, propoxy linéaire ou ramifié, butoxy linéaire ou ramifié ou, de préférence, méthoxy. When Ra and Rb represent an alkoxy radical, it is an ethoxy, linear or branched propoxy, linear or branched butoxy or, preferably, methoxy radical.

La protection de la fonction 3-oxo est réalisée par action d'un thiol mixte ou d'un dithiol en milieu acide. Elle est de préférence réalisée par action de l'éthane dithiol en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré, en quantité catalytique, ou encore en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore, de préférence sous forme d'étherate. The 3-oxo function is protected by the action of a mixed thiol or a dithiol in an acid medium. It is preferably carried out by the action of ethane dithiol in the presence of an acid such as hydrochloric or concentrated hydrobromic acid, in catalytic amount, or also in the presence of a Lewis acid such as zinc chloride, titanium tetrachloride or boron trifluoride, preferably in the form of etherate.

L'acide de Lewis utilisé dans la réaction du composé de formule (III) avec le trihaloacétate est, par exemple, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure de diéthylaluminium, ou, de préférence le tétrachlorure de titane. The Lewis acid used in the reaction of the compound of formula (III) with the trihaloacetate is, for example, zinc chloride, aluminum chloride, diethylaluminum chloride, or, preferably, titanium tetrachloride.

L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise un trihaloacétate d'alkyle et tout particulièrement un trichloroacétate de méthyle ou d'éthyle. The invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that one uses an alkyl trihaloacetate and very particularly a methyl or ethyl trichloroacetate.

On opère de préférence au sein d'un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. The operation is preferably carried out within a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane.

L'action du phénol sur le composé de formule (IV) est réalisée en présence d'une base qui peut être par exemple un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalino terreux, notamment de sodium, potassium, baryum ou calcium, un hydrure, un alcoolate ou un amidure alcalin, notamment de sodium, potassium ou lithium ou encore un alkyl lithium, notamment le butyl lithium. The action of phenol on the compound of formula (IV) is carried out in the presence of a base which can be, for example, an alkali or alkaline earth hydroxide or carbonate, especially sodium, potassium, barium or calcium, a hydride, a alcoholate or an alkaline amide, in particular of sodium, potassium or lithium or also an alkyl lithium, in particular butyl lithium.

On opère au sein d'un solvant organique, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthyl cétone, le cas échéant en mélange avec un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène ou avec un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. The operation is carried out in an organic solvent, for example a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, optionally in admixture with a halogenated solvent such as methylene chloride or with an ether such as dioxane or tetrahydrofuran .

L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que dans le phénol de formule

Figure img00060001
The invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that in the phenol of formula
Figure img00060001

Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle.Ra and Rb represent a hydrogen atom, a hydroxy radical or a methyl radical.

L'agent réducteur peut être notamment un hydrure, de préférence d'aluminium, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diéthyl sodium aluminium, l'hydrure de diisobutyl aluminium ou encore le dihydro bis(2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium. On opère par exemple dans le toluene ou le tétrahydrofuranne. The reducing agent may in particular be a hydride, preferably aluminum, for example double lithium aluminum hydride, diethyl sodium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride or alternatively dihydro bis (2 -methoxyethoxy) sodium aluminate. One operates for example in toluene or tetrahydrofuran.

L'agent réducteur peut encore notamment être un borohydrure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, catalysé le cas échéant, par un sel de lithium, ou le borohydrure de lithium. The reducing agent may also in particular be an alkaline borohydride, for example sodium borohydride, catalyzed if necessary, by a lithium salt, or lithium borohydride.

La libération de la fonction cétone en 3 est réalisée par action de l'iode en présence d'une base par exemple un bicarbonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant, notamment l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de l'acide glyoxylique, ou encore de sels de métaux, tels le mercure ou le cadmium. On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'étha- nol, on mélange avec un solvant halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'eau. The release of the ketone function in 3 is carried out by the action of iodine in the presence of a base, for example an alkaline bicarbonate, or by the action of iodine in catalytic amount, in the presence of an oxidizing agent, in particular the hydrogen peroxide, by the action of methyl iodide, glyoxylic acid, or even metal salts, such as mercury or cadmium. It is generally possible to operate in a solvent such as a lower alkanol, for example methanol or ethanol, and is mixed with a halogenated solvent, for example methylene chloride, in the presence of water.

L'agent d'époxydation peut être un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque, l'acide perphtalique, l'acide pertungstique ou encore l'eau oxygénée utilisée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. The epoxidizing agent can be a peracid such as metachloroperbenzoic acid, perphthalic acid, pertungstic acid or alternatively hydrogen peroxide used alone or in the presence of hexachloro or hexafluoroacetone.

L'agent d'époxydation peut encore être un hydroperoxyde tel que l'hydroperoxyde de tertbutyle, utilisé en présence d'acétyl acétonate de vanadium ou autres métaux tel que le molybdène, en quantité catalytique. The epoxidizing agent can also be a hydroperoxide such as tert-butyl hydroperoxide, used in the presence of vanadium acetyl acetonate or other metals such as molybdenum, in catalytic amount.

On peut opérer au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chlo roforme, le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène ou l'acétate d'éthyle, le cas échéant en présence d'eau. On peut également opérer en milieu tamponné, par exemple par du phosphate disodique ou le mélange phosphate trisodique-acide phosphorique. It is possible to operate within an organic solvent such as methylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene or ethyl acetate, where appropriate in the presence of water. It is also possible to operate in a buffered medium, for example with disodium phosphate or the trisodium phosphate-phosphoric acid mixture.

L'hydrolyse de l'époxyde en 17,20 est effectuée par action d'un acide aqueux, l'acide étant notamment un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique. On peut également opérer en milieu tamponné, tel que ceux mentionnés ci-dessus. The hydrolysis of the epoxide in 17.20 is carried out by the action of an aqueous acid, the acid being in particular a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid. It is also possible to operate in a buffered medium, such as those mentioned above.

La nouvelle synthèse de la substance "S" selon l'invention présente un certain nombre d'avantages, résumés dans les points suivants - Le blocage en position 3 est remarquablement sélectif, au contraire des blocages connus par des éthers d'énols et des cétals qui conduisent à des mélanges de produits bloqués en 3 et en 3,17. The new synthesis of substance "S" according to the invention has a number of advantages, summarized in the following points - The blocking in position 3 is remarkably selective, unlike blockages known by enol ethers and ketals which lead to mixtures of products blocked in 3 and 3.17.

- Le blocage en position 3 selon l'invention est en outre tres stable dans les conditions réactionnelles utilisées, qu'elles soient acides ou basiques, et son élimination en cours de synthese, notamment par action de l'iode en milieu basique ou de l'iode en quantité catalytique, en milieu oxydant doux, est très aisée.- The blocking in position 3 according to the invention is also very stable under the reaction conditions used, whether acidic or basic, and its elimination during synthesis, in particular by the action of iodine in basic medium or 'iodine in a catalytic amount, in a mild oxidizing medium, is very easy.

- L'intermédiaire de formule (I) obtenu est un composé déjà fonctionnalisé en position 21, ce qui permet d'éviter l'hydroxylation en fin de synthèse, laquelle nécessite la préparation préalable d'intermédiaires supplémentaires notamment iodés et par conséquent le rendement global du procédé s'en trouve amélioré.- The intermediate of formula (I) obtained is a compound already functionalized in position 21, which makes it possible to avoid hydroxylation at the end of the synthesis, which requires the prior preparation of additional intermediates in particular iodized and consequently the overall yield of the process is improved.

- L'introduction du groupement OH en 17 est effectuée directement par ouverture de l'époxyde et ne nécessite donc pas de réaction spécifique. Le rendement s'en trouve donc là aussi amélioré.- The introduction of the OH group at 17 is carried out directly by opening the epoxide and therefore does not require a specific reaction. The yield is therefore also improved there.

L'invention a enfin pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, - les composés de formule (A)

Figure img00080001

dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule
Figure img00080002

et notamment
Figure img00080003

dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2, M représente soit un atome de chlore ou de brome et notamment un atome de chlore, soit un groupement
Figure img00080004

dans lequel lequel R a et Rb ont la signification indiquée cidessus et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle et R a la signification indiquée ci-dessus et représente notamment méthyle ou éthyle.Finally, the subject of the invention is, as new industrial compounds and in particular as intermediaries necessary for the implementation of the above process, - the compounds of formula (A)
Figure img00080001

in which K represents a group protecting the oxo radical of formula
Figure img00080002

and especially
Figure img00080003

in which n is equal to 2 or 3 and in particular equal to 2, M represents either a chlorine or bromine atom and in particular a chlorine atom, or a group
Figure img00080004

in which R a and Rb have the meaning indicated above and represent in particular a hydrogen atom, a hydroxy radical or a methyl radical and R has the meaning indicated above and represents in particular methyl or ethyl.

- les composés de formule (B)

Figure img00090001

dans laquelle soit K' représente un radical K, tel que défini précédemment, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison et R a et Rb sont tels que définis précédemment, soit K' représente un atome d'oxygène, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison ou une fonction époxy et Ra et Rb sont tels que définis précédemment.- the compounds of formula (B)
Figure img00090001

in which either K 'represents a radical K, as defined above, the line dotted in 17 (20) represents a second bond and R a and Rb are as defined above, or K' represents an oxygen atom, the line dotted at 17 (20) represents a second bond or an epoxy function and Ra and Rb are as defined above.

Le composé de formule (II) est connu par exemple par les références Helv. Chim. Acta. 18 986 (1935) et J. Am. Chem. The compound of formula (II) is known for example from the references Helv. Chim. Acta. 18,986 (1935) and J. Am. Chem.

Soc. 67, 1728 (1945).Soc. 67, 1728 (1945).

L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. The following example illustrates the invention without however limiting it.

ESEXPLB t Prparation de la substance "8" ou 17a,21-dihydroxy pregna 4-ône 3,20-dione
Stade A : 3-t(1,2-éthanediyl) mercaptole] cyclique d'androst 4-ene 3,17-dione
On mélange 10 g d'androstène dione, 250 cm3 de méthanol anhydre et 5,25 cm3 d'éthane dithiol sous atmosphère inerte.ESEXPLB t Preparation of the substance "8" or 17a, 21-dihydroxy pregna 4-ône 3,20-dione
Stage A: cyclic androst 4-ene 3,17-dione 3-t (1,2-ethanediyl) mercaptole]
10 g of androstene dione, 250 cm 3 of anhydrous methanol and 5.25 cm 3 of ethane dithiol are mixed under an inert atmosphere.

On ajoute 5 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore et maintient l'agitation pendant 15 mn. On évapore le solvant sous pression réduite à une température intérieure de 200C puis introduit, toujours sous gaz inerte, 100 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute, sous agitation, 50 cm3 d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, maintient l'agitation pendant 10 mn et décante. On traite la phase organique une seconde fois par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis la lave à l'eau, la sèche et la concentre à sec.5 cm 3 of boron trifluoride etherate are added and the stirring is continued for 15 min. The solvent is evaporated off under reduced pressure at an internal temperature of 200C and then introduced, still under inert gas, 100 cm3 of methylene chloride. 50 cm3 of a 5% aqueous sodium bicarbonate solution are added, with stirring, the stirring is continued for 10 min and decanted. The organic phase is treated a second time with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then washed with water, dried and concentrated to dryness.

On obtient 12,67 g de produit attendu, utilisé tel quel pour le stade suivante. F = 1750C.12.67 g of expected product are obtained, used as it is for the following stage. F = 1750C.

Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0,88 (s) : 18-CH3 ; 1,04 (s) : 19-CH3 ; 3,15 à 3,40 : thiocétal ; 5,52 (s) : H4.NMR spectrum (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0.88 (s): 18-CH3; 1.04 (s): 19-CH3; 3.15 to 3.40: thiocetal; 5.52 (s): H4.

pectre IR (cHC13 >
Absorption à 1732 cm'l : C=O.IR pectre (cHC13>
Absorption at 1732 cm'l: C = O.

Stade B : 20-chloro 3,3-[1,2-éthanediyl bis (thio)] pregna 4,17(20)dien-21-oate de méthyle
On mélange sous gaz inerte 7,25 g de poudre de zinc et 36 cm3 de tétrahydrofuranne. On y ajoute sous agitation à -100C, 4,6 cm3 de tétrachlorure de titane, puis, toujours à la même température, en 20 minutes, la solution de 7,8 g de trichloracétate de méthyle et 12,67 g du produit obtenu au stade A, dans 29 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 mn à -10/-15 C puis laisse remonter la température et chauffe à 320C pendant 30 mn. On refroidit le milieu à OOC environ puis introduit un mélange de 27 cm3 d'eau et 9 cm3 de pyridine et maintient sous agitation pendant 30 mn. On laisse remonter la température à 20/250C puis ajoute 10 volumes d'acides chlorhydrique 2N et extrait au chlorure de méthy linge. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et concentrée à sec. Le produit brut est redissous dans 8 volumes de chlorure de méthylène. On ajoute 8 volumes de méthanol et distille le chlorure de méthylène à pression ambiante. Le produit attendu cristallise. On refroidit à OOC pendant 30 mn, filtre les cristaux et les lave au méthanol à 0 C puis les sèche. On obtient 10,58 g de produit attendu. F = 144C. Stage B: 20-chloro 3,3- [1,2-ethanediyl bis (thio)] pregna 4,17 (20) dien-21-oate de methyl
7.25 g of zinc powder and 36 cm3 of tetrahydrofuran are mixed under inert gas. Was added thereto with stirring at -100C, 4.6 cm3 of titanium tetrachloride, then, still at the same temperature, in 20 minutes, the solution of 7.8 g of methyl trichloroacetate and 12.67 g of the product obtained stage A, in 29 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 10 min at -10 / -15 ° C. then the temperature is allowed to rise and the mixture is heated to 320 ° C. for 30 min. The medium is cooled to approximately OOC and then a mixture of 27 cm3 of water and 9 cm3 of pyridine is introduced and the mixture is stirred for 30 min. The temperature is allowed to rise to 20 / 250C and then 10 volumes of 2N hydrochloric acid are added and extract is made with methyl chloride. The organic phase is washed with water and then dried and concentrated to dryness. The crude product is redissolved in 8 volumes of methylene chloride. 8 volumes of methanol are added and the methylene chloride is distilled at ambient pressure. The expected product crystallizes. It is cooled to OOC for 30 min, the crystals are filtered and washed with methanol at 0 ° C. and then dried. 10.58 g of expected product are obtained. F = 144C.

Spectre il (CHC13)
Absorptions à 1721 cm-l (ester) ; 1640 et 1600 cm'l (C=C) Spectre RMN (CDC13 - 300 MHZ - ppm) 1,00 et 1,03 - 1,02 et 1,01 : 18-CH3 et 19-CH3 ; 3,2 et 3,4 thiocétal ; 3,79 et 3,8 : CO2-CH3 ; 5,54 : H4.Specter il (CHC13)
Absorption at 1721 cm-l (ester); 1640 and 1600 cm'l (C = C) NMR spectrum (CDC13 - 300 MHZ - ppm) 1.00 and 1.03 - 1.02 and 1.01: 18-CH3 and 19-CH3; 3.2 and 3.4 thiocetal; 3.79 and 3.8: CO2-CH3; 5.54: H4.

Stade C : 3,3-[1,2-éthanediyl bis (thio)] 20-phénoxy pregna 4,17(20)dièn-21-oate de méthyle
On mélange 1 g de produit obtenu au stade B et 10 cm3 de méthyléthylcétone puis introduit 0,554 g de phénol et 0,814 g de carbonate de potassium. On porte au reflux pendant 20 h puis distille le solvant à pression ambiante jusqu'a environ 2 volumes et refroidit à 200C. On ajoute lentement 10 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, agite pendant 10 mn, introduit 30 cm3 d'acétate d'éthyle et maintient l'agitation pendant 30 mn. On décante, réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle puis lave la phase organique avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et la sèche.Stage C: 3.3- [1,2-ethanediyl bis (thio)] 20-phenoxy pregna 4,17 (20) methyl dien-21-oate
1 g of product obtained in stage B and 10 cm 3 of methyl ethyl ketone are mixed and then 0.554 g of phenol and 0.814 g of potassium carbonate are introduced. The mixture is refluxed for 20 h then the solvent is distilled at ambient pressure to approximately 2 volumes and cooled to 200C. 10 cm 3 of a 5% sodium bicarbonate solution are added slowly, the mixture is stirred for 10 min, 30 cm 3 of ethyl acetate is introduced and the stirring is continued for 30 min. Decanted, re-extracts the aqueous phase with ethyl acetate and then the organic phase is washed with a 5% solution of sodium bicarbonate and dried.

On évapore le solvant et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de mAthyline-cyclohexane (7-3). On obtient 0,91 g de produit attendu. F = 1450C.The solvent is evaporated off and the residue is purified by chromatography on silica, eluting with a mixture of mAhyline chloride-cyclohexane (7-3). 0.91 g of expected product is obtained. F = 1450C.

Spectre il (CHC13)
Absorptions à 1714 et 1434 cm'l (ester) ; 1642 cm-1 (C=C) ; 1592 et 1492 cm'l (aromatiques).Specter il (CHC13)
Absorption at 1714 and 1434 cm'l (ester); 1642 cm-1 (C = C); 1592 and 1492 cm'l (aromatic).

SDectre RMN (CDC13 - 300 MHZ - ppm) 0,92 : 18-CH3 ; 0,98 : 19-CH3 ; 2,78 : CH2 ; 3,15 et 3,4 thiocétal ; 3,6 : CO2-CH3. NMR spectrum (CDCl3 - 300 MHZ - ppm) 0.92: 18-CH3; 0.98: 19-CH3; 2.78: CH2; 3.15 and 3.4 thiocetal; 3.6: CO2-CH3.

Stade D : l,2-éthanediyl mercaptole cyclique de 21-hydroxy 20-phénoxy pregna 4,17(20)-dièn 3-one.Stage D: 1,2-ethanediyl mercaptole cyclic of 21-hydroxy 20-phenoxy pregna 4,17 (20) -dien 3-one.

On mélange sous gaz inerte à -20OC, 3 g de produit obtenu comme décrit au stade C et 45 cm3 de toluène. On ajoute lentement à -200C, 10,5 cm3 d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène et maintient sous agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite à -200C, 4 cm3 de méthanol puis 12 cm3 d'eau. On ajoute ensuite en laissant la température remonter à +15 0C, 12 cm3 d'un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant 30 mn, filtre et rince le filtre à trois reprises par 6 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (1-1). On décante, réextrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium puis la sèche. On évapore le solvant et empâte le résidu dans un mélange de 12 cm3 d'hexane et 4,5 cm3 d'éther isopropylique et agite la suspension pendant 1 h à 200C. On refroidit à OOC, filtre les cristaux, les lave à l'hexane et les sèche. On obtient 2,64 g de produit attendu. 3 g of product obtained as described in Stage C and 45 cm 3 of toluene are mixed under an inert gas at -20 ° C. 10.5 cm 3 of a 1.2 M solution of diisobutyl aluminum hydride in toluene are added slowly at -200 ° C. and the mixture is stirred for 1 hour. Then added at -200C, 4 cm3 of methanol and then 12 cm3 of water. Then added, letting the temperature rise to +15 0C, 12 cm3 of a mixture of water and concentrated hydrochloric acid. Stirred for 30 min, filter and rinse the filter three times with 6 cm3 of a methylene chloride-methanol mixture (1-1). Decanting, re-extracting the aqueous phase with methylene chloride, washing the organic phase with water saturated with sodium chloride and then dried. The solvent is evaporated off and the residue is pastes in a mixture of 12 cm3 of hexane and 4.5 cm3 of isopropyl ether and the suspension is stirred for 1 h at 200C. It is cooled to OOC, the crystals are filtered, washed with hexane and dried. 2.64 g of expected product are obtained.

F = 1880C.  F = 1880C.

Spectre il (CHC13)
Absorptions à 3608 cm-1 (OH) ; 1646 - 1684 cm-1 (C=C) ; 15961491 cm-1 (-O-C). Specter il (CHC13)
Absorption at 3608 cm-1 (OH); 1646 - 1684 cm-1 (C = C); 15961491 cm-1 (-OC).

SDectre RMN (CDcl3 - 300 MHz - ppm) 0,9 : 18CH3 ; 0,98 : 19-CH3 ; 3,15 à 3,4 : thiocétal ; 4,3 CH2 de CH2-OH ; 5,48 (s) : H4 ; 6,9 - 6,98 et 7,27 : H du phényl en ortho, para et méta de l'oxygène.  NMR spectrum (CDcl3 - 300 MHz - ppm) 0.9: 18CH3; 0.98: 19-CH3; 3.15 to 3.4: thiocetal; 4.3 CH2 CH2-OH; 5.48 (s): H4; 6.9 - 6.98 and 7.27: H of phenyl in ortho, para and meta of oxygen.

Stade E : 21-hydroxy 20-phénoxy pregna 4,17(20)-dièn 3-one.Stage E: 21-hydroxy 20-phenoxy pregna 4,17 (20) -dien 3-one.

On mélange sous gaz inerte 2 cm3 de méthanol, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 g de produit obtenu au stade D. On y ajoute à 200C, 40 mg d'iode. On ajoute ensuite lentement, toujours à 20C, 0,25 cm3 d'eau oxygénée à 30 %. Après 16 heures sous agitation, on ajoute 0,7 cm3 d'une solution 0,5 N de thiosulfate de sodium. On filtre la solution et rince le filtre par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (1-1). 2 cm 3 of methanol, 10 cm 3 of methylene chloride and 1 g of product obtained in Stage D are mixed under inert gas. 40 mg of iodine are added thereto at 200 ° C. 0.25 cm 3 of 30% hydrogen peroxide is then added slowly, still at 20 ° C. After 16 hours with stirring, 0.7 cm 3 of a 0.5 N solution of sodium thiosulfate is added. The solution is filtered and the filter is rinsed with a methylene chloride-methanol mixture (1-1).

On décante la phase organique, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, puis lave la phase organique à l'eau et la sèche. On évapore le solvant et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange toluèneacétate d'éthyle (8-2). On obtient 0,66 g de produit attendu.The organic phase is decanted, the aqueous phase is re-extracted with methylene chloride, then the organic phase is washed with water and dried. The solvent is evaporated off and the residue is purified by chromatography on silica, eluting with a toluene-ethyl acetate mixture (8-2). 0.66 g of expected product is obtained.


F = 1720C.
F = 1720C.

Spectre il (CHCl3 >
Absorptions à 3608 cm-1 (OH) ; 1662, 1625 et 867 cm 1 (4 3- one) ; 1597 et 1491 cm-1 (-O-C). Spectrum il (CHCl3>
Absorption at 3608 cm-1 (OH); 1662, 1625 and 867 cm 1 (4 3- one); 1597 and 1491 cm-1 (-OC).

Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0,93 : 18-CH3 ; 1,25 : 19-CH3 ; 4,14 : =C-CH2-O ; 6,91, 6,98, 7,28 : H du phényl en ortho, para et méta de l'oxygène ; 5,77 : H4. NMR spectrum (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0.93: 18-CH3; 1.25: 19-CH3; 4.14: = C-CH2-O; 6.91, 6.98, 7.28: H of phenyl in ortho, para and meta of oxygen; 5.77: H4.

Stade F : 17a,21-dihydroxy pregna 4-ène 3,20-dione ou
Substance "S"
On mélange à 20 C sous gaz inerte, 0,2 g de produit obtenu au stade E et 0,9 cm3 de tétrachlorure de carbone. On porte à 400C puis ajoute 0,115 g d'acide perphtalique. On ajoute à la suspension ainsi obtenue, en 4 h, 0,32 cm3 d'une solution d'eau oxygénée préparée à partir d'un volume d'eau oxygénée à 60 % et deux volumes d'eau. On maintient sous agitation à 500C maximum pendant 4 h, puis refroidit à 200C, filtre l'acide phtalique et le rince au tétrachlorure de carbone. On ajoute à la solution du thiosulfate de sodium jusqu'à disparition du pouvoir oxydant.Stage F: 17a, 21-dihydroxy pregna 4-ene 3,20-dione or
Substance "S"
0.2 g of product obtained in Stage E and 0.9 cm 3 of carbon tetrachloride are mixed at 20 ° C. under inert gas. It is brought to 400C and then 0.115 g of perphthalic acid is added. 0.32 cm3 of a solution of hydrogen peroxide prepared from a volume of 60% hydrogen peroxide and two volumes of water are added to the suspension thus obtained, over 4 hours. Stirring is continued at 500C maximum for 4 h, then cooled to 200C, filters the phthalic acid and rinses it with carbon tetrachloride. Sodium thiosulfate is added to the solution until the oxidizing power disappears.

On ajoute à la solution de 17(20 époxyde ainsi obtenue, 1 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de méthanol puis ajoute à une température de 10 C maximum, 0,6 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On agite pendant 1 h à 200C, ajoute de l'eau demi-saturée en chlorure de sodium et poursuit l'agitation pendant 30 mn. On décante et réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on la sèche et évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 1 % de terbutanol puis au chlorure de méthylène à 30 % d'isopropanol. On obtient 151,4 mg de produit attendu. F = 2080C. To the solution of 17 (20 epoxide thus obtained, 1 cm 3 of methylene chloride and 1 cm 3 of methanol is added, then 0.6 cm 3 of 1N hydrochloric acid is added at a temperature of 10 C. maximum. The mixture is stirred for 1 h at 200C, add water saturated with sodium chloride and continue stirring for 30 min, decant and re-extract the aqueous phase with methylene chloride, wash the organic phase with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then it is dried and the solvent is evaporated off. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with methylene chloride at 1% of terbutanol and then with methylene chloride at 30% of isopropanol. 151.4 mg of expected product is obtained. 2080C.

Spectre IR (CHC13)
Absorptions à 3615 cm-1 (OH) ; 1708 cm'l (C=O) ; 1661 cm'l (4 3-one) ; 1615 cm'l (C=C #4). IR spectrum (CHC13)
Absorption at 3615 cm-1 (OH); 1708 cm -1 (C = O); 1661 cm'l (4 3-one); 1615 cm'l (C = C # 4).

Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0,71 : 18-CH3 ; 1,19 (s) : 19-CH3 ; 2,21 (s) et 3,10 (t)
OH ; 4,31 (dd) et 4,68 (dd) : CO-CH2-OH ; 5,74 (s) : H4. NMR spectrum (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0.71: 18-CH3; 1.19 (s): 19-CH3; 2.21 (s) and 3.10 (t)
OH ; 4.31 (dd) and 4.68 (dd): CO-CH2-OH; 5.74 (s): H4.

Claims (9)

REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de la substance "S" de formule1) Process for the preparation of substance "S" of formula
Figure img00140001
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 caractérisé en ce que ou bien l'on protège sélectivement la fonction 3-oxo de l'androstène dione de formule (II) :  characterized in that either the 3-oxo function of androstene dione of formula (II) is selectively protected:
Figure img00140002
Figure img00140002
 par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule by the action of a thiol or a dithiol of formula HO-(CH2)n-SH ou HS-(CH2)n SH dans laquelle n est égal à 2 ou 3, pour obtenir un composé de formule (III)  HO- (CH2) n-SH or HS- (CH2) n SH in which n is 2 or 3, to obtain a compound of formula (III)
Figure img00140003
Figure img00140003
 dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical 3-oxo de formule  in which K represents a protective group for the 3-oxo radical of formula
Figure img00150001
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 dans laquelle n est défini comme précédemment, puis traite ledit composé de formule (III) par un trihaloacétate de formule in which n is defined as above, then treats said compound of formula (III) with a trihaloacetate of formula Hal3C-C02R dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, en présence de zinc et d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (IV) :  Hal3C-C02R in which Hal represents a chlorine or bromine atom and R represents an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl radical containing from 7 to 15 carbon atoms or a silylated residue, in the presence of zinc and of a Lewis acid, to obtain a compound of formula (IV):
Figure img00150002
Figure img00150002
 dans laquelle K, Hal et R sont définis comme précédemment, que l'on traite, en milieu basique, par un phénol de formule in which K, Hal and R are defined as above, which is treated, in basic medium, with a phenol of formula
Figure img00150003
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 dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical allyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (V) :  in which Ra and Rb, identical or different, represent a hydrogen atom, a hydroxy radical, an allyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, to obtain a compound of formula (V):
Figure img00160001
Figure img00160001
 dans laquelle K, R, Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (VI) in which K, R, Ra and Rb are defined as above, which is subjected to the action of a reducing agent, to obtain a compound of formula (VI)
Figure img00160002
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 dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment, dont on déprotège la fonction 3-oxo pour obtenir un composé de formule (VII) : in which K, Ra and Rb are defined as above, whose 3-oxo function is deprotected to obtain a compound of formula (VII):
Figure img00160003
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 dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir un composé de formule (VIII)  in which Ra and Rb are defined as above, which is treated with an epoxidizing agent, to obtain a compound of formula (VIII)
Figure img00170001
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 dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (I) attendu. in which Ra and Rb are defined as above, which is hydrolyzed in an acid medium, to obtain the expected compound of formula (I). 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue le blocage sélectif de la fonction 3-oxo par l'éthane dithiol, en présence d'un acide minéral ou d'un acide de Lewis.2) Process according to claim 1, characterized in that the selective blocking of the 3-oxo function is carried out with ethane dithiol, in the presence of a mineral acid or a Lewis acid. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le trihaloacétate est le trichloroacétate de méthyle ou d'éthyle et l'on opère en présence de tétrachlorure de titane.3) Method according to claim 1, characterized in that the trihaloacetate is methyl or ethyl trichloroacetate and one operates in the presence of titanium tetrachloride. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans le phénol de formule4) Method according to claim 1, characterized in that in the phenol of formula
Figure img00170002
Figure img00170002
 Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle.Ra and Rb represent a hydrogen atom, a hydroxy radical or a methyl radical. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure d'aluminium ou un borohydrure alcalin.5) Method according to claim 1, characterized in that the reducing agent is an aluminum hydride or an alkali borohydride. 6) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la déprotection de la fonction 3-oxo est réalisée par action soit de l'iode en présence d'une base, soit de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant.6) Process according to claim 1 or 2, characterized in that the deprotection of the 3-oxo function is carried out by the action either of iodine in the presence of a base, or of iodine in catalytic amount, in the presence of 'an oxidizing agent. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'époxydation est un peracide et l'agent d'hydrolyse est un acide minéral aqueux. 7) Process according to claim 1, characterized in that the epoxidizing agent is a peracid and the hydrolysis agent is an aqueous mineral acid. 8) Les composés de formule (A)8) The compounds of formula (A)
Figure img00180001
Figure img00180001
 dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule in which K represents a group protecting the oxo radical of formula
Figure img00180002
Figure img00180002
 et notamment and especially
Figure img00180003
Figure img00180003
 dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2, M représente soit un atome de chlore ou de brome et notamment un atome de chlore, soit un groupement in which n is equal to 2 or 3 and in particular equal to 2, M represents either a chlorine or bromine atom and in particular a chlorine atom, or a group
Figure img00180004
Figure img00180004
 dans lequel lequel R a et Rb ont la signification indiquée à la revendication 1 et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle et R a la signification indiquée à la revendication 1 et représente notamment méthyle ou éthyle. in which R a and Rb have the meaning indicated in claim 1 and represent in particular a hydrogen atom, a hydroxy radical or a methyl radical and R has the meaning indicated in claim 1 and represents in particular methyl or ethyl. 9) Les composés de formule (B) 9) The compounds of formula (B)
Figure img00190001
Figure img00190001
 dans laquelle soit K' représente un radical K, tel que défini & la revendication 8, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison et R a et R b sont tels que définis à la revendication 8, soit K' représente un atome d'oxygène, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison ou une fonction époxy et Ra et Rb sont tels que définis à la revendication 8.  in which either K 'represents a radical K, as defined in claim 8, the dotted line in 17 (20) represents a second bond and R a and R b are as defined in claim 8, or K' represents a oxygen atom, the dotted line in 17 (20) represents a second bond or an epoxy function and Ra and Rb are as defined in claim 8.
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