FI120584B - Process for preparing 3-isoflavenes - Google Patents
Process for preparing 3-isoflavenes Download PDFInfo
- Publication number
- FI120584B FI120584B FI20051058A FI20051058A FI120584B FI 120584 B FI120584 B FI 120584B FI 20051058 A FI20051058 A FI 20051058A FI 20051058 A FI20051058 A FI 20051058A FI 120584 B FI120584 B FI 120584B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- arylalkyl
- aryl
- haloalkyl
- equol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 11
- -1 3-isoflavene compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N equol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 22
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N indofine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 235000019126 equol Nutrition 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- NNQSGBRGJHSRFN-UHFFFAOYSA-N isoflavan Chemical class C1OC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 NNQSGBRGJHSRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 6
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- ADFCQWZHKCXPAJ-LBPRGKRZSA-N (R)-Equol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- HKQYGTCOTHHOMP-UHFFFAOYSA-N formononetin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O HKQYGTCOTHHOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000002324 isoflavanes Nutrition 0.000 description 4
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- XRVFNNUXNVWYTI-UHFFFAOYSA-N vestitol Natural products OC1=CC(OC)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 XRVFNNUXNVWYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940073932 (+) equol Drugs 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- CNNBJLXLTIKXGJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2h-chromene Chemical class C1OC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 CNNBJLXLTIKXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVVPJFBYFYYVDM-UHFFFAOYSA-N Duartin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC=C1C1CC(C=CC(O)=C2OC)=C2OC1 QVVPJFBYFYYVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RIKPNWPEMPODJD-UHFFFAOYSA-N formononetin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC=CC=C2C1=O RIKPNWPEMPODJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 2
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJZVBQDINONFLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylacetyl)imidazolidin-2-one Chemical class C1CNC(=O)N1C(=O)CC1=CC=CC=C1 BJZVBQDINONFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BHVUIRCRJGYRKH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1CC2=CC=C(OC)C=C2OC1 BHVUIRCRJGYRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBIDVILXNDFLH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)C1C1=CC=CC=C1 KKBIDVILXNDFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMAJIUTEPZANR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1C1=CC=CC=C1 NGMAJIUTEPZANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPSBUXMJIKDFV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4h-chromene-2,2,3-triol Chemical compound OC1(O)OC2=CC=CC=C2CC1(O)C1=CC=CC=C1 GVPSBUXMJIKDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQMBOJQMDWMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-ylphosphane Chemical compound PC1=NCCO1 ZIQMBOJQMDWMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000018460 Feeding disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-FZHKGVQDSA-N Genistein 7-O-glucoside Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)c1cc(O)c2C(=O)C(c3ccc(O)cc3)=COc2c1 ZCOLJUOHXJRHDI-FZHKGVQDSA-N 0.000 description 1
- CJPNHKPXZYYCME-UHFFFAOYSA-N Genistin Natural products OCC1OC(Oc2ccc(O)c3OC(=CC(=O)c23)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O CJPNHKPXZYYCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000766194 Haliangium ochraceum (strain DSM 14365 / JCM 11303 / SMP-2) Bacterial actin-related protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000761536 Homo sapiens Voltage-dependent calcium channel beta subunit-associated regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 241001378045 Lespedeza homoloba Species 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- YCUNGEJJOMKCGZ-UHFFFAOYSA-N Pallidiflorin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC=CC(O)=C2C1=O YCUNGEJJOMKCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024891 Voltage-dependent calcium channel beta subunit-associated regulatory protein Human genes 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKJQIJFRMRSKM-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HFKJQIJFRMRSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMVBBSMLVGUHM-UHFFFAOYSA-N [4-(7-acetyloxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl)phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1CC2=CC=C(OC(C)=O)C=C2OC1 FZMVBBSMLVGUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930013032 isoflavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000003817 isoflavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012891 isoflavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005538 phosphinite group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000013597 soy food Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
MENETELMÄ 3-ISOFLAVEENIEN VALMISTAMISEKSI KEKSINNÖN AIHEMETHOD FOR THE MANUFACTURE OF 3-ISOFLAVENES
5 Tämä keksintö koskee menetelmää equolin tai sen johdannaisten enantiopuhtaiden S-enantiomeerien tai R-enantiomeerien valmisttuksessa käytettävien 3-isoflaveenien valmistamiseksi pelkistämällä vastaavat suojaamattomat isoflavonit yhdessä vaiheessa käyttäen 9-borabisyklo[3.3.1]nonaania (9-BBN).The present invention relates to a process for the preparation of 3-isoflavones of the enantiomerically pure S-enantiomers or R-enantiomers of equol or derivatives thereof by one step reduction of the corresponding unprotected isoflavones using 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN).
1010
KEKSINNÖN TAUSTABACKGROUND OF THE INVENTION
Julkaisuihin ja muuhun materiaaliin jota tässä käytetään valaisemaan keksinnön taustaa, ja erityisesti tapauksiin joissa on lisätietoja koskien käytännön detaljeja, viitataan 15 asianomaisin kirjallisuusviittein.The publications and other material used herein to illustrate the background of the invention, and in particular the cases where further details regarding the practical details are provided, are referred to by the relevant literature references.
Equoli (4’,7-dihydroksi-isoflavaani) on ei-steroidinen estrogeeni, joka ensimmäisen kerran eristettiin ja identifioitiin tiineiden tammojen virtsasta vuonna 1932, ja . myöhemmin löydettiin soijaruokaa nauttivien ihmisten virtsasta. Tämä yhdiste ei esiinny • · · ·’ l 20 luonnossa missään kasviperäisessä tuotteessa. Equolia ei normaalisti esiinny useimpien • · · .···, terveiden aikuisten virtsassa elleivät he ole nauttineet soija- tai muita isoflavonoideja • · * · · sisältäviä elintarvikkeita. Equolin muodostuminen in vivo johtuu yksinomaan suoliston • · : mikrobikasvustosta, mitä osoittaa havainto että mikrobivapaat eläimet eivät eritä • · · • · · · .*··. equolia.Equoli (4 ', 7-dihydroxyisoflavan) is a non-steroidal estrogen first isolated and identified in the urine of pregnant oaks in 1932, and. it was later found in the urine of people who ate soy food. This compound does not occur naturally in any herbal product. Equolia is not normally found in the urine of most healthy adults, unless they have ingested soy or other isoflavonoid foods. The formation of Equol in vivo is solely due to the growth of intestinal microbes, as evidenced by the observation that microbial-free animals do not secrete • · · • · ·. equolia.
·· · 25·· · 25
Equoli on lupaava yhdiste ehkäisemään kroonisia tauteja, joiden ajatellaan johtuvan • · : * * ’: länsimaissa tavallisesta isoflavoni-niukasta ravinnosta. Päinvastoin Kaakkois-Aasian • · · ....: maissa tyypillinen soijaperäinen isoflavonipitoinen ruokavalio ilmeisesti estää tai • · ....: vähentää tällaisia tauteja.Equoli is a promising compound for the prevention of chronic diseases that are thought to be due to · ·: * * ': isoflavone-poor diet in the West. On the contrary, in Southeast Asia, the typical isoflavone soy-based diet in the countries seems to prevent or reduce such diseases.
30 • · · • · · ja S-enantiomeerina. Kansainvälisen patenttijulkaisun WO 2004/009035 mukaan s \ t *. Equolissa on kiraalinen keskus, j oten se esiintyy kahtena enantiomeerisenä muotona, R- • · · suoliston tuottama ihmisen equoli on yksinomaan S-enantiomeeria. Valmisteet jotka 2 koostuvat S-enantiomeerista, R-enantiomeerista tai niiden seoksista ilmoitettiin käyttökelpoisiksi ravintolisäaineina, farmaseuttisina aineina ja lääkeaineina. Valmisteet ilmoitetaan käyttökelpoisiksi imettäväisten tautien tai vastaavien tilojen toijunnassa, 5 mukaanlukien hormoniriippuvaiset taudit tai vastaavat tilat kuten sydän- ja verisuonitaudit, lipidihäiriöti 1 at, osteopenia, osteoporoosi, maksataudit, ja akuutti munasaqain estrogeenipuutostila. Julkaisun mukaan S-enantiomeeria tuotettiin inkuboimalla isoflavonia kuten daidzeiini, genisteiini, genistiini tai vastaava, isoflavonia S-equoliksi muuttamaan kykenevän mikro-organismin kanssa. Equolin R-enantiomeeria 10 valmistettiin kiraalisen faasin pylväserotuksella raseemisesta equoliseoksesta.And the S enantiomer. According to International Patent Publication WO 2004/009035, s \ t *. Equol has a chiral center, so it exists in two enantiomeric forms, the human equoli produced by the R • · · gut is exclusively the S-enantiomer. Preparations consisting of 2 S enantiomers, R enantiomers or mixtures thereof were reported as useful as nutritional additives, pharmaceuticals and pharmaceuticals. The formulations are reported as useful in the nursing of breast-feeding diseases or the like, including hormone-dependent diseases or the like, such as cardiovascular disease, lipid disorders, osteopenia, osteoporosis, hepatic disease, and acute ovarian estrogen deficiency. According to the publication, the S-enantiomer was produced by incubating an isoflavone such as daidzein, genistein, genistin or the like with a microorganism capable of converting isoflavone to S-equol. Equol R enantiomer 10 was prepared by chiral phase column separation from a racemic equol mixture.
Julkaisussa ilmoitetaan myös, että näiden kahden enantiomeerin affiniteetissa estrogeenireseptoriin (ER) on merkittävä ero. Tutkimus osoitti, että vain S-equoli sitoutuu ER:ään riittävän suurella affiniteetilla, jotta sillä olisi potentiaalista merkitystä sellaiseen equolikierron tasoon jota ihmisille on reportoitu. Verrattuna 17-beta- 15 estradioliin, S-equoli- ja R-equolienantiomeerien suhteelliset sitoutumisaffiniteetit ER- alfan suhteen olivat 49-kertaisesti ja 211-kertaisesti alhaisempia. Kuitenkin S- equolienantiomeeri on ilmeisesti etupäässä ER-beta-selektiivinen, ja omaa verrattain korkean affiniteetin ER-betaa kohtaan, kun taas R-equolienantiomeeri sitoutuu noin 100 . . kertaa pienemmällä affiniteetilla. Erilliset samoin kuin asiayhteyteen liittyvät osoitukset • · · • · · . * I 20 siitä, että vain S-equolia esiintyy ihmisplasmassa j a -virtsassa on merkityksellistä sen • · · suhteen mikä spesifisyysero on ao. kahden enantiomeerin sitoutumisessa.It is also reported that there is a significant difference in the affinity of the two enantiomers for the estrogen receptor (ER). The study showed that only S-equoli binds to the ER with a high enough affinity to be potentially relevant to the level of equol circularity reported in humans. Compared to 17beta-estradiol, the relative binding affinities of S-equoli and R-equolienantiomers for ER-alpha were 49-fold and 211-fold lower. However, the S-equolienantiomer appears to be predominantly ER-beta-selective and has a relatively high affinity for ER-beta, while the R-equolienantiomer binds about 100. . times lower affinity. Separate as well as contextual representations • · · • · ·. * 20 that only S-equol is present in human plasma and urine is relevant for the specificity of the binding of the two enantiomers.
• · • · · • · : .·. US-patenttihakemusjulkaisut US 2004/0147551 AI ja US 2005/0143588 AI kuvaavat • · · • · · · .···. raseemisen equolin ja muiden raseemisten isoflavaanien valmistusta, joilla on yleinen ·· · 25 kaava • · p7 f: aXXX^·/ .’ . r5 li , : ·.: r3^Vr • · R10 • · · • · • · • · · ·,· · jossa R10 on vety; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi, OR9, OC(0)R9, 0S(0)2R9, alkyyli, haloalkyyli, aryyli, aryylialkyyli, tio, 30 alkyylitio, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, nitro, tai halo, ja R9 on alkyyli, 3 haloalkyyli, aryyli, aryylialkyyli tai alkyyliaryyli. Raseemisten yhdisteiden ilmoitettiin omaavan sitoutumiskykyä estrogeenireseptoriin. Spesifiisinä esimerkkeinä tällaisista isoflavaneista equolin (= 4’,7-dihydroksi-isoflavaani) ohella ilmoitettiin equolijohdannaiset 4’,7-diasetoksi-isofIavaani, 5,7-dihydroksi-isoflavaani, 5,7,4’-5 trihydroksi-isoflavaani ja 5,7,4’-triasetoksi-isoflavaani.• · • · · •::. ·. US 2004/0147551 AI and US 2005/0143588 AI describe. ···. the preparation of racemic equol and other racemic isoflavans of general formula ··· 25 · · p7 f: aXXX ^ · /. '. r5 li,: ·: r3 ^ Vr · · R10 · · · · · · · · · · · · · · · · · ·, in which R10 is hydrogen; R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are independently hydrogen, hydroxy, OR 9, OC (O) R 9, O S (O) 2 R 9, alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, thio, alkylthio, amino , alkylamino, dialkylamino, nitro, or halo, and R 9 is alkyl, 3 haloalkyl, aryl, arylalkyl or alkylaryl. Racemic compounds were reported to have estrogen receptor binding capacity. As specific examples of such isoflavans, besides equol (= 4 ', 7-dihydroxyisoflavan), the equol derivatives 4', 7-diacetoxyisoflavan, 5,7-dihydroxyisoflavan, 5,7,4'-5 trihydroxyisoflavan and 5, 7,4'-triacetoxy-isoflavaani.
Myös suuri joukko luonnossa esiintyviä equolijohdannaisten puhtaita enantiomeerejä on esitetty kirjallisuudessa. Esimerkkeinä voidaan mainita (3R)- 7,2',4'-triOH-isoflavaani (M.D. Woodward, Phytochemistry, 1980,19 921-10 927); (3R)-7,2'-diOH-4'-OMe-isoflavaani, 7-OH-2',4'-diOMe-isoflavaani ja 7,2'-diOH- 3 ',4'-diOMe-isoflavaani (L.V.Alegrio et ai., Phytochemistry 1989 28 2359-2362); (3R)-(-)vestitoli (= 7,2 '-4 '-triOMe-isoflavaani; S. Yahara et ai., Chem. Pharm. Bull.A large number of naturally occurring pure enantiomers of equol derivatives have also been reported in the literature. Examples include (3R) -7,2 ', 4'-triOH-isoflavane (M.D. Woodward, Phytochemistry, 1980, 19921-10927); (3R) -7,2'-diOH-4'-OMe-isoflavane, 7-OH-2 ', 4'-diOMe-isoflavane and 7,2'-diOH-3', 4'-diOMe-isoflavane (LV Alegrio et al., Phytochemistry 1989, 28, 2359-2362); (3R) - (-) Vestitol (= 7.2 '-4' -triOMe-isoflavan; S. Yahara et al., Chem. Pharm. Bull.
1989, 37 979-987); (3R)-7,5'-diOH-2',3',4'-triOMe-isoflavaani, (3R)-7-OH- 15 2',3 ',4'-triOMe-isoflavaani (G.F. Spencer et ai., Phytochemistry, 1991,30,4147- 4149); R-(+)-duartiini (=7,3'-diOH-8,2',4'-triOMe-isoflavaani; Y. Goda et ai.,1989, 37979-987); (3R) -7,5'-diOH-2 ', 3', 4'-triOMe-isoflavan, (3R) -7-OH-2 ', 3', 4'-triOMe-isoflavan (GF Spencer et al. ., Phytochemistry, 1991,30,4147- 4149); R - (+) - duartin (= 7,3'-diOH-8,2 ', 4'-triOMe-isoflavane; Y. Goda et al.,
Chem. Pharm. Bull. 1992,40,2452-2457); (3S)-8-OMe-vestitoli (= (3S)-7,2'- diOH-8,3 '-diOMe-isoflavaani; N.A. El-Sebakhy et ai., Phytochemistry, 1994, 36, . . 1387-1389); (3R)-2',5-diOH-7,3',4'-triOMe-isoflavaani (P.W. Grosvenor, D.O.Chem. Pharm. Bull. 1992,40,2452-2457); (3S) -8-OMe vestitol (= (3S) -7,2'-diOH-8,3 '-diOMe-isoflavan; NA El-Sebakhy et al., Phytochemistry, 1994, 36, 1387-1389 ); (3R) -2 ', 5-diOH-7,3', 4'-triOMe-isoflavane (P.W. Grosvenor, D.O.
• · · • · · 20 Gray, Phytochemistry, 1996, 43, 377-380); • · · [···[ (3S)-7-OH-2',3',4'5'-8-pentaOMe-isoflavaani (L. Alvarez et ai., J. Nat. Prod., • « .!!!: 1998, 61, 767-770); (3R)- 3',5'-diOH-7,2',4'-triOMe-isoflavaani (P.W. Grosvenor, • · D.O.Gray, J. Nat. Prod. 1998, 61,99-101).• · · · · 20 Gray, Phytochemistry, 1996, 43, 377-380); • · · [··· [(3S) -7-OH-2 ', 3', 4'5'-8-pentaOMe-isoflavane (L. Alvarez et al., J. Nat. Prod.,?). !!!: 1998, 61, 767-770); (3R) - 3 ', 5'-diOH-7,2', 4'-triOMe-isoflavane (P.W. Grosvenor, D. D.Gray, J. Nat. Prod. 61.99-101, 1998).
• · « ··· · • · · • · • · • · · 25 Tähän asti puhtaina isoflavaani-enantiomeereja on pääasiassa tuotettu erottamalla • * ·.. enantiomeerit raseemisesta isoflavaaniseoksesta kiraalisen faasin pylväässä. Tämä :***: menetelmä on kuitenkin hidas ja suoritukseltaan vaikea, eikä ole käyttökelpoinen ··» X : enantiomeerien kaupalliseen tuottamiseen.Until now, pure isoflavane enantiomers have been mainly produced by separation of the * * .. .. enantiomers from the racemic isoflavan mixture on the chiral phase column. This: *** however, the process is slow and difficult to perform and is not applicable to the commercial production of ·· »X: enantiomers.
• ♦♦ • · • · • · 1 M. Versteegin et ai. julkaisu (Tetrahedron, 1999,55,3365-3376) kuvaa • ♦ · • » · asymmetriseen synteesiin perustuvan menetelmän (R)- ja (S)-4’-OMe-isoflavaanin, • · 3 ',4'-diOMe-isoflavaanin, 2',4'-diOMe-isoflavaanin, 7,4 '-diOMe-isoflavaanin, 4 7,2'-diOMe-isoflavaanin ja 7,2',4'-triOMe-isoflavaanin valmistamiseksi. Julkaisussa kuvataan (+)- tai (-)-N-fenyyliasetyyli-imidatsolidinonien alfa-bentsylointi 2-O-metoksimetyylibentsyylibromidin avulla, jota seuraa kiraalisen osion pelkistävä poisto ja syklisointi. Tähän menetelmään kuitenkin sisältyy suuri 5 määrä askelia, eikä myöskään se ole käyttökelpoinen kaupallisiin tarkoituksiin. Lisäksi metoksiryhmien hydrolyysi yllämainituissa tuotteissa, vapaan hydroksiryhmän sisältäviin isoflavaaneihin pääsemiseksi kuten equoliin on hyvin vaikeata, erityisesti ajatellen enantiomeerisen puhtauden säilyttämisen toivottavuutta.• ♦♦ • • • • • 1 M. Versteegin et al. (Tetrahedron, 1999, 55, 3365-3376) describes a method based on asymmetric synthesis of (R) - and (S) -4'-OMe isoflavane, • · 3 ', 4'-diOMe isoflavane , 2 ', 4'-diOMe-isoflavan, 7,4' -diOMe-isoflavan, 4,7,2'-diOMe-isoflavan and 7,2 ', 4'-triOMe-isoflavan. This publication describes the alpha-benzylation of (+) - or (-) - N-phenylacetylimidazolidinones with 2-O-methoxymethylbenzyl bromide followed by reductive removal and cyclization of the chiral moiety. However, this method involves a large number of steps and is also not commercially feasible. In addition, the hydrolysis of methoxy groups in the above products to obtain free hydroxy group containing isoflavans such as equol is very difficult, especially considering the desirability of maintaining the enantiomeric purity.
10 Tämän vuoksi on olemassa suuri tarve kehittää parannettuja yksinkertaistettu menetelmä equolin ja muiden isoflavaanien enantiopuhtaiden R- ja S-enantiomeerien suoraksi syntetisoimiseksi.Therefore, there is a great need for the development of an improved simplified method for the direct synthesis of the enantiomerically pure R and S enantiomers of equol and other isoflavans.
15 Kuten alla kuvataan, keksijät ovat löytäneet tavan pelkistää substioituja 3- isoflaveeneja enantioselektiivisesti halutuksi optisesti aktiiviseksi R- tai S- isoflavaaniksi. Tarvittavat 3-isoflaveenit eivät ole hyvin tunnettuja kemiallisessa kirjallisuudessa. 3-Isoflaveenien on ilmoitettu muodostuvan alhaisella saannolla . . seoksena muiden yhdisteiden kanssa kun pelkistetään isoflavyliumsuoloja, joita • » · 20 saadaan floroglusinolista ja aryylimalonaldehydeistä (A.J. Liepa, Austr. J. Chem., • · · \···\ 1981, 34, 2647-2655). Patenttihakemuksessa US 2005/0143588 kuvataan • ♦ • ·· hydroksisubsituoitujen 3-isoflaveenien valmistus vastaavista isoflavoneista, • · : käyttäen 4-askelista menetelmää joka sisältää (i) hydroksiryhmien suojauksen, (ii) • · ♦ • · · · . * * ·. pelkistyksen 4-isoflavanoliksi, (iii) vedenlohkaisun j a (iv) suoj austen poiston.As described below, the inventors have found a way to reduce the substituted 3-isoflavenes enantioselectively to the desired optically active R or S isoflavans. The 3-isoflavenes required are not well known in the chemical literature. 3-Isoflavenes have been reported to be produced in low yield. . in admixture with other compounds for the reduction of isoflavilium salts obtained from floroglucinol and arylmalonaldehydes (A.J. Liepa, Austr. J. Chem., 1981, 34, 2647-2655). US 2005/0143588 describes the preparation of hydroxy-substituted 3-isoflavones from the corresponding isoflavones, using a 4-step process comprising (i) protection of hydroxy groups, (ii). * * ·. reduction to 4-isoflavanol, (iii) water cleavage, and (iv) protection of austenites.
··· 25 Eräässä toisessa julkaisussa (T. Eguchi ja Y. Hoshino, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, ·*·.. 74, 967-970) esitetään yksi esimerkki substituoimattoman perusisoflavonin :***: pelkistyksestä kolmessa reaktioaskeleessa (9-BBN; Na0H-H202; happo) • · « : vastaavaksi substituoimattomaksi 3-isoflaveeniksi. Asiassa on joukko ongelmia: 1) • «· • · . · · ·. jotta saavutettaisiin jotain biologisia vaikutuksia, saatu 3-isoflaveeni tai lopullinen • · ··♦ 1 isoflavaani-pelkistystuote ei voi olla substituoimaton, 2) monet • · · • · ♦ ] . hydroksisubstituoidut 3-isoflaveenit eivät luultavasti kestä NaOH-EkCb - • · 5 olosuhteita, ja 3) 3- tai useampiaskelisien reaktioiden saanto on yleensä paljon huonompi kuin 1-askelisten reaktioiden.··· 25 Another publication (T. Eguchi and Y. Hoshino, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, · * · .. 74, 967-970) gives one example of the reduction of three basic unsubstituted isoflavones: ***: in the reaction step (9-BBN; NaOH-H 2 O 2; acid) • · ·: to the corresponding unsubstituted 3-isoflavene. There are a number of problems: 1) • «· • ·. · · ·. in order to have some biological effects, the resulting 3-isoflavene or the final • · ·· ♦ 1 isoflavan reduction product cannot be unsubstituted, 2) many • · · • · ♦]. hydroxy-substituted 3-isoflavenes are unlikely to withstand NaOH-EkCb - • · 5 conditions, and 3) the yield of 3 or more step reactions is generally much worse than that of 1 step reactions.
KEKSINNÖN YHTEENVETO 5 Tämän keksinnön tekijät ovat yllättäen löytäneet yksinkertaisen enantioselektiivisen menetelmän equolin tai muiden isoflavaanijohdannaisten enantiopuhtaiden R- tai S-enantiomeerien syntetisoimiseksi suoraan vastaavien 3-isoflaveenien katalyyttisellä vedytyksellä. 3-Isoflaveenien valmistamiseksi keksijät ovat havainneet että 10 suojaamattomat isoflavonit voidaan pelkistää suoraan yhdessä vaiheessa3- isoflaveeneiksi käyttäen 9-BBN:ää, ilman että tarvitaan tavanomaista emäksistä 9-BBN:stä syntyvän reaktiotuotteen vetyperoksidikäsittelyä.SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors have surprisingly found a simple enantioselective method for the direct synthesis of enantiopure R or S enantiomers of equol or other isoflavan derivatives by catalytic hydrogenation of the corresponding 3-isoflavenes. For the preparation of 3-isoflavenes, the inventors have discovered that 10 unprotected isoflavones can be directly reduced to 3-isoflavones in one step using 9-BBN without the need for conventional hydrogen peroxide treatment of the reaction product from basic 9-BBN.
Keksintö koskee kaavan (II) mukaisen 3-isoflaveeniyhdisteen synteesiä R7 r1\A/°vr! X r4 * Ar* 15 R10 (II) jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and RIO ovat toisistaan riippumatta vety, I.·’: hydroksi, OR9, 0C(0)R9, 0S(0)2R9, OSiR93, OTHP, alkyyli, haloalkyyli, aryyli, • · · aryylialkyyli, tio, alkyylitio, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, nitro, tai halo, ja * * 20 R9 on alkyyli, haloalkyyli, aiyyli, aryylialkyyli or alkyyliaryyli, edellyttäen että Rl, • · ··· · R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 ja RIO eivät ole samanaikaisesti vety, • ·· • · *···* pelkistämällä suojaamaton kaavan (III) mukainen isoflavoni R7 ·'.*· R1-. i;:>,Ox.R8 • · T T T r4 :***: r6 TrilT^jThe invention relates to the synthesis of a 3-isoflavene compound of formula (II) R X 1 4 * Ar * 15 R 10 (II) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 10 are independently hydrogen, I. · ': hydroxy, OR 9, 0 C (O) R 9, 0 S ( 0) 2R9, OSiR93, OTHP, alkyl, haloalkyl, aryl, • · · arylalkyl, thio, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, or halo, and * * 20 R9 is alkyl, haloalkyl, allyl, arylalkyl or alkylaryl, provided that R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 10 are not simultaneously hydrogen by reduction of the unprotected isoflavone of formula (III) R 7 · '. * · R1-. i;:>, Ox.R8 • · T T T r4: ***: r6 TrilT ^ j
RSRS
·:··: R kw ·:··: (III) 25 jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and RIO ovat kuten yllä on määritelty, • · · • · : yhdessä ainoassa reaktioaskeleessa 9-borabisyklo[3.3.1]nonaanin (9-BBN) avulla.·: ··: R kw ·: ··: (III) 25 wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 10 are as defined above, · · · · ·: in a single reaction step 9 -borabicyclo [3.3.1] with nonane (9-BBN).
• · 6• · 6
Kaavan (II) mukaista yhdistettä käytetään equolin, tai sen johdannaisen, enantiopuhtaan S-enantiomeerin (Ia) tai R-enantiomeerin (Ib) valmistusmenetelmässä, R7 R7 R'wLo R8 r'A/O R8 I J I ^r4 R8 ''(Γ7') r6 R5 d3A-AR2 R5 d3AAr2The compound of formula (II) is used in the process for the preparation of equol, or a derivative thereof, an enantiomerically pure S-enantiomer (Ia) or an R-enantiomer (Ib), R7 R7 R'wLo R8 R'A / O R8 IJI ^ r4 R8 '' (Γ7 ') ) r6 R5 d3A-AR2 R5 d3AAr2
R R R pio RR R R pio R
5 (Ia) (Ib) jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 ja RIO ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi, OR9, 0C(0)R9, 0S(0)2R9, OSiR93; OTHP, alkyyli, haloalkyyli, aryyli, aryylialkyyli, tio, alkyylitio, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, nitro, tai halo, ja R9 on alkyyli, haloalkyyli, aryyli, aryylialkyyli tai alkyyliaryyli, jossa 10 a) vedytetään kaavan (II) mukainen yhdiste R7(Ia) (Ib) wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 10 are independently hydrogen, hydroxy, OR 9, O (O) R 9, O (O) 2 R 9, OSi R 93; OTHP, alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, thio, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, or halo, and R 9 is alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, or alkylaryl, wherein 10 a) hydrogenating the compound of formula (II) R 7
r1^AaArSr1 ^ AaArS
X XX _ r4X XX _ r4
R6^......A^ A^IR6 ^ ...... A ^ A ^ I
d5 IL Ad5 IL A
r8A>2 R10 (n) 15 • · · • · · · :***: jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, RIO ja R9 on määritelty kuten edellä, • · · ·;··· katalyytin läsnäollessa jossa on kationinen kiraalisen orgaanisen ligandin sisältävä : metallikompleksi ja anioni, orgaanisessa liuottimessa, edullisesti korotetussa • · · · paineessa, siten että ao. metalli on valittu ryhmästä johon kuuluu hafnium, titanium, 20 zirkonium, rutenium, koboltti, rodium, iridium, nikkeli, palladium ja platina, • · b) ja haluttaessa antamalla mainittujen kaavojen (Ia, Ib) mukaisten S- ja R- • · · *...· enantiomeerien, joissa Rl ja/tai R2 ovat OR9, OC(0)R9 tai OSiR93 tai 0S(0)2R9 ·;··· joissa R9 on kuten edellä on määritelty, reagoida sopivissa olosuhteissa OR9-, *:*·: 0C(0)R9- tai OSiR93- tai 0S(0)2R9-ryhmi(e)n muutamiseksi hydroksiksi.r8A> 2 R10 (n) 15: ***: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 and R9 are as defined above; ··· in the presence of a catalyst having a cationic chiral organic ligand: metal complex and anion, in an organic solvent, preferably at elevated pressure, such that the metal is selected from the group consisting of hafnium, titanium, 20 zirconium, ruthenium, cobalt, rhodium , iridium, nickel, palladium and platinum, • · b) and, if desired, by administering the S- and R- · · · * ... · enantiomers of the formulas (Ia, Ib) wherein R 1 and / or R 2 are OR 9, OC ( 0) R9 or OSiR93 or 0S (0) 2R9 ·; ··· wherein R9 is as defined above, under appropriate conditions, react with OR9, *: * ·: 0C (0) R9 or OSiR93 or 0S (0) 2R9 group (s) to convert hydroxy.
·’· 25 • · · • · . *. ^ j Yhdisteiden (Ia) ja (Ib) valmistuksessa voidaan käyttää uutta katalyyttiä jolla on • · kaava 7 ccPx) / \ NV of3 LA, _&\\ l· ’· 25 • · · • ·. *. For the preparation of compounds (Ia) and (Ib), a new catalyst of formula · 7ccxx) / \ NV of3 LA, _ & \ l
KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUSDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
5 Suositussa muodossa substituentit kaavoissa (Ia, Ib) ja (II) ovat: Rl on hydroksi, OR9 tai OC(0)R9; R2, R3, R4, R5, R6, RIO ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi, OR9, 0C(0)R9, alkyyli, aryyli tai aryylialkyyli; R8 on vety, ja R9 on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai trifluorimetyyli.In a preferred form, the substituents in formulas (Ia, Ib) and (II) are: R 1 is hydroxy, OR 9 or OC (O) R 9; R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 10 and R 7 are independently hydrogen, hydroxy, OR 9, O (O) R 9, alkyl, aryl or arylalkyl; R 8 is hydrogen, and R 9 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl or trifluoromethyl.
10 Suositummassa muodossa substituentit kaavoissa (Ia, Ib) ja (II) ovat: Rl on hydroksi, OR9 tai 0C(0)R9; R2, R3, R4, R5, RIO ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi, OR9, 0C(0)R9, alkyyli, aryyli tai aryylialkyyli; R6 ja R8 ovat vety, ja R9 on metyyli tai bentsyyli.In a more preferred form, the substituents in formulas (Ia, Ib) and (II) are: R 1 is hydroxy, OR 9 or O (C) O R 9; R 2, R 3, R 4, R 5, R 10 and R 7 are independently hydrogen, hydroxy, OR 9, O (O) R 9, alkyl, aryl or arylalkyl; R 6 and R 8 are hydrogen, and R 9 is methyl or benzyl.
.. 15 Vielä suositummassa muodossa substituentit kaavoissa Ia ja Ib ovat: Rl, R2 ja R5 • · · ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi, acetoksi tai metoksi; R3, RIO, R4 ja R7 • · · ··· · ,···, ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi tai metoksi; ja R6 ja R8 ovat vety.In a more preferred form, the substituents in the formulas Ia and Ib are: R1, R2 and R5 are independently hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy; R 3, R 10, R 4, and R 7 are independently hydrogen, hydroxy, or methoxy; and R 6 and R 8 are hydrogen.
• · ··♦ • · : Käsite “alkyyli” tarkoittaa sekä suoraketjuisia että haaroittuneita alkyyliryhmiä • · · · .1·2. 20 kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek. butyyli, tert.• · · · ♦ • ·: The term “alkyl” refers to both straight and branched alkyl groups • · · · .1 · 2. Such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. butyl, tert.
»«« butyyli, ja vastaavia. Alkyyliryhmä on edullisesti 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi : V: alkyyli. Alkyyliryhmä voi haluttaessa olla substituoitu yhdellä tai useammalla • · :3: fluorilla, kloorilla, bromilla, jodilla karboksyylillä, Ci-C4-alkoksikarbonyyIillä, Ci- C4-alkyyliamino-karbonyylillä, di-(Ci-C4-alkyyli)-aminokarbonyylillä, • · 25 hydroksyylillä, Ci-C4-alkoksilla, formyylioksilla, Ci-C4-alkyyli-karbonyylioksilla, Λ Ci-C4-alkyylitiolla, C3-C6-sykloalkyylillä tai fenyylillä.»« «Butyl, and the like. The alkyl group is preferably lower: V: alkyl of 1-6 carbon atoms. The alkyl group may be optionally substituted with one or more • ·: 3: fluorine, chlorine, bromine, iodine carboxyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl, · · Hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, formyloxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy, Λ C 1 -C 4 alkylthio, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl.
• · · • · · • · · 2 • · · 3 • · 8 Käsite “aryyli” sisältää erityisesti fenyylin ja naftyylin, ja voi haluttaessa olla substituoitu yhdellä tai useammalla Ci-C4-alkyylillä, hydroksilla, Ci-C4-alkoksilla, karbonyylillä, Ci-C4-alkoksikarbonyylillä, Ci-C4-alkyylikarbonyylioksilla tai halolla.The term "aryl" includes, in particular, phenyl and naphthyl, and may, if desired, be substituted by one or more C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, carbonyl. , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy or halo.
55
Edullisimmin yhdiste (I) on R-enantiomeeri tai S-enantiomeeri jostain seuraavista yhdisteistä: equoli (4',7-dihydroksi-isoAavaani); 4',7-diasetoksi-isoflavaani; 5,7-dihydroksi-isoflavaani; 5,7,4'-trihydroksi-isoflavaani; 5,7,4'-triasetoksi-isoflavaani; 7,2 ',4'-trihydroksi-isoAavaani, 7,2 '-dihydroksi-4 '-metoksi-isoflavaani; 7-hydroksi-10 2',4'-dimetoksi-isoAavaani; 7,2'-dihydroksi-3',4'-dimetoksi-isoAavaani; 7,2',4'- trimetoksi-isoflavaani; 7,5'-dihydroksi-2',3 ',4 '-trimetoksi-iso Aavaani; 7-hydroksi-2',3',4'-trimetoksi-isoflavaani; 7,3 '-dihydroksi-8,2 ',4'-trimetoksi-isoflavaani; 7,2 '-dihydroksi-8,3 '-dimetoksi-isoAavaani; 2 ',5 '-dihydroksi-7,3 ',4'-trimetoksi-isoAavaani; 7-hydroksi-2',3',4',5',8-pentametoksi-isoAavaani; 3',5'-dihydroksi-15 7,2 ',4'-trimetoksi-isoAavaani; 4'-metoksi-isoAavaani; 3 ',4'-dimetoksi-isoAavaani; 2 ',4'-dimetoksi-isoAavaani; 7,4'-dimetoksi-isoAavaani; 7,2'-dimetoksi-isoAavaani ja 7,2',4'-trimetoksi-iso Aavaani.Most preferably, compound (I) is the R enantiomer or S enantiomer of any one of the following: equoli (4 ', 7-dihydroxy-isoAAVAN); 4 ', 7-diacetoxy-isoflavaani; 5,7-dihydroxy-isoflavaani; 5,7,4'-trihydroxy-isoflavaani; 5,7,4'-triacetoxy-isoflavaani; 7,2 ', 4'-trihydroxy-isoAAVAN, 7,2' -dihydroxy-4 '-methoxy-isoflavane; 7-hydroxy-10 2 ', 4'-dimethoxy-isoAAVAN; 7,2'-dihydroxy-3 ', 4'-dimethoxy-isoAavaani; 7,2 ', 4'-trimethoxyisoflavan; 7,5'-dihydroxy-2 ', 3', 4 '-trimethoxy-iso Aavan; 7-hydroxy-2 ', 3', 4'-trimethoxy-isoflavaani; 7,3 '-dihydroxy-8,2', 4'-trimethoxyisoflavan; 7,2 '-dihydroxy-8,3' -dimethoxy-isoAvane; 2 ', 5' -dihydroxy-7,3 ', 4'-trimethoxy-isoAvane; 7-hydroxy-2 ', 3', 4 ', 5', 8-pentametoksi-isoAavaani; 3 ', 5'-dihydroxy-7,2', 4'-trimethoxy-isoAvane; 4'-methoxy-isoAavaani; 3 ', 4'-dimethoxy-isoAAVAN; 2 ', 4'-dimethoxy-isoAAVAN; 7,4'-dimethoxy-isoAavaani; 7,2'-dimethoxy-iso-Havana and 7,2 ', 4'-trimethoxy-iso-Havana.
. . Edulliset katalyytit: ;·*:* 20 • · · • · · *“.* Vaikka metalli voi olla mikä tahansa hafhiumista, titaniumista, zirkoniumista, • · ruteniumista, koboltista, radiumista, iridiumista, nikkelistä, palladiumista tai ; platinasta, iridium on näistä edullisin.. . Preferred Catalysts:; · *: * 20 • · · · · · * “* Although the metal may be any of hafium, titanium, zirconium, • · ruthenium, cobalt, radium, iridium, nickel, palladium or; of platinum, iridium is the most preferred of these.
• · · • · · · • · · • · • · • · · 25 Orgaaninen ligandi voi olla fosAnooksatsoliini- (PHOX) ligandi kuten on kuvattuThe organic ligand may be a phosphooxoazoline (PHOX) ligand as described.
julkaisuissa Donna G. Blackmond et ai., Chirality 2000,12, 442-449; Natalia SDonna G. Blackmond et al., Chirality 2000.12, 442-449; Natalia S
.*·*. Goulioukina et ai, Tetrahedron: Asymmetry 2003,14,1397-1401; A Lightfoot et • · · / . al, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897-99; D Liu et ai, Org. Letters, 2004, 6, • · · 513-16; fosAnoimidatsoliini-ligandi kuten on kuvattu julkaisussa F Menges et ai, • · ^ 30 Org. Letters, 2002,4, 4713-16; yksinkertainen PHOX-ligandi kuten on kuvattu • · · *·’ [ julkaisussa S P Smidt et ai, Organic Letters 2004, 6, 2023-26; tai fosAniitti- • · 9 oksatsoliini-ligandi kuten on kuvattu julkaisussa F Menges ja A Pfalz, Adv. Synth. Catal. 2002, 344,40-44.. * · *. Goulioukina et al., Tetrahedron: Asymmetry 2003,14,1397-1401; A Lightfoot et • · · /. al, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897-99; D Liu et al., Org. Letters, 2004, 6, • · · 513-16; a fosAnimidazoline ligand as described in F Menges et al. Letters, 2002.4, 4713-16; a simple PHOX ligand as described in S · Smidt et al., Organic Letters 2004, 6, 2023-26; or a phosphinite • · 9 oxazoline ligand as described in F Menges and A Pfalz, Adv. Synth. Catal. 2002, 344.40-44.
Muita esimerkkejä sopivista ligandi-metalliukomplekseista ovat bis-H4-5 indenyylihydridi/Ti tai Zr tai Hf (R.B. Grossman et ai., Organometallics 1991,10, 1501-1505); NORPHOS/Rh (H. Brunner et ai, Angew. Chem. 1979,91, 655); CAMP/Rh (W.S. Knowles, Accts. Chem. Res. 1983,16,106); JM-Phos/Ir (K. Burgess et ai., Chem. Eur. J 2001, 7, 5391); fosfino-oksatsoliini-ligandi/Ir (X. Zhang et ai., Org. Lett. 2004, 6, 513-516).Other examples of suitable ligand-metal complexes include bis-H 4-5 indenyl hydride / Ti or Zr or Hf (R.B. Grossman et al., Organometallics 1991, 10, 1501-1505); NORPHOS / Rh (H. Brunner et al., Angew. Chem. 1979, 91, 655); CAMP / Rh (W.S. Knowles, Accts. Chem. Res. 1983,16,106); JM-Phos / Ir (K. Burgess et al., Chem. Eur. J 2001, 7, 5391); phosphinooxazoline ligand / Ir (X. Zhang et al., Org. Lett. 2004, 6, 513-516).
1010
Edullisia anioneja ovat esimerkiksi PF6‘, BARF (tetrakis[3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli]boratti) tai mikä muu tahansa anioni joka on kuvattu artikkelissa A. Lightfoot et ai., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897-99.Preferred anions are, for example, PF6 ', BARF (tetrakis [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] borate) or any other anion described in A. Lightfoot et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897-99.
15 Erityisen edullisia ovat spesifiset iridiumkatalyytit jotka on kuvattu seuraavissa esimerkeissä.Particularly preferred are the specific iridium catalysts described in the following examples.
Yhdisteen (II) katalyyttinen vedytys suoritetaan edullisimmin paineenalaisissa , . olosuhteissa. Edullinen painealue on 2—200 bar, edullisemmin 5....100 bar, • · · • · · .* * 20 kaikkein edullisimmin 15...70 bar.The catalytic hydrogenation of (II) is most preferably carried out under pressure,. conditions. The preferred pressure range is from 2 to 200 bar, more preferably from 5 to 100 bar, most preferably from 15 to 70 bar.
• · · • · · 9 99 ·• · · • · 9 99 ·
• M• M
• 9 9 9 ***. Siinä tapauksessa että Rl ja R2 kaavan Ia tai Ib mukaisessa saadussa yhdisteessä • · : ovat muuta kuin OH, sellaiset ryhmät voidaan muuttaa OH:ksi tunnetuilla • · · • · · · . · · · t menetelmillä esimerkiksi hydrolyysillä.• 9 9 9 ***. In the case where R1 and R2 in the resulting compound of formula Ia or Ib are other than OH, such groups may be converted to OH by known methods. · · · T by methods such as hydrolysis.
• · • · · 25 ;·. Isoflavoni-lähtöaineet pelkistetään parhaiten 3-isoflaveeneiksi yhdessä askeleessa 9- 9 .*··. BBN-reagenssilla THF:ssä, ilman mitään muuta kemiallista käsittelyä • · · .* . lukuunottamatta tavanomaista vesipohjaista viimeistelyä.• · • · · 25; ·. Isoflavone starting materials are best reduced to 3-isoflavones in one of steps 9 to 9. * ··. BBN reagent in THF, without any other chemical treatment • · ·. *. except for conventional water-based finishes.
• · 9 9 9 999 9 9 9 9 [·] 30 Varsinkaan mikään NaOH/H202 -käsittely vesiliuoksessa ei ole aiheellinen.• · 9 9 9 999 9 9 9 9 [·] 30 In particular, no aqueous NaOH / H2O2 treatment is appropriate.
• · · • · · 9 9 9 10• · · • · · 9 9 9 10
Erityisen suositussa keksinnön muodossa daidzeiinia tai sen 4’-0-metyylijohdannaista formononetiinia käytetään lähtöaineena 3,4-dehydroequolin, sen dibentsyylieetterin tai 4,-0-metyylidehydroequolin valmistamiseksi, i) pelkistämällä daidzeiini dehydroequoliksi, tai 5 ii) dibenzyloimalla daidzeiini dibentsyloiduksi daidzeiiniksi, joka pelkistetään dibentsyylidehydroequoliksi, tai iii) pelkistämällä formononetiini 4’O-metyylidehydroequoliksi.In a particularly preferred form of the invention, daidzein or its 4'-O-methyl derivative formononetin is used as a starting material for the preparation of 3,4-dehydroequol, its dibenzyl ether or 4, O-methyldehydroequol, i) by reduction of or dibenzyldehydroequol, or iii) reduction of formononetin to 4'O-methyldehydroequol.
Keksintöä valaistaan seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
1010
Esimerkki 1Example 1
Katalyyttien valmistus: Iridium-BARF kompleksien 4a ja 4b valmistus vastaavien PHOX-ligandien 3a ja 3b kautta (Kaavio 1).Preparation of Catalysts: Preparation of Iridium-BARF Complexes 4a and 4b via their respective PHOX ligands 3a and 3b (Scheme 1).
15 Kaavio 1: ~~ —I +15 Scheme 1: ~~ —I +
' Or « jVvs 1 QU'Or «jVvs 1 QU
.1 I 2 3a L 4a • · · • · ·.1 I 2 3a L 4a • · · • · ·.
··· · IV··· · IV
• · · • · '' + • · /Qu ... Ου, — (τ\ "v 2 (o-w ^ .. 3b 4b • · • · · ·;.·· 1) PHOX-ligandien 3a ja 3b synteesi kaaviossa 1: · · • · 2 *” Reaktio-olosuhteet: (i) (o-Tol)2PCl, «-BuLi, Et20, -78°C, 59%; (ii) 1. ZnCl2, PhCl, L-te/7-leusinoli, 72h, 74%. 2. flash kromatografia (8:1) Hex/EtOAc, 90%; (iii) 1. .···! 20 [Ir(cod)Cl)]2, CH2C12, refl. lh 2. Na[BARF], H20, 72%; (iv) 1. ZnCl2, PhCl, D-tert- *·;·1 leusinoli, 72h, 74%. 2. flash kromatografia (8:1) Hex/EtOAc, 90%.• · · • · '' + • · / Qu ... Ου, - (τ \ "v 2 (ow ^ .. 3b 4b • · • · · ·;. ·· 1) Synthesis of PHOX Ligands 3a and 3b in Scheme 1: · · · · 2 * ”Reaction Conditions: (i) (o-Tol) 2PCl,--BuLi, Et 2 O, -78 ° C, 59%; (ii) 1. ZnCl 2, PhCl, L-te 7-leucinol, 72h, 74% 2. Flash chromatography (8: 1) Hex / EtOAc, 90%; (iii) 1. ···! 20 [Ir (cod) Cl)] 2, CH 2 Cl 2, refl lh 2. Na [BARF], H 2 O, 72%; (iv) 1. ZnCl 2, PhCl, D-tert-1 · 1 leucinol, 72h, 74% 2. Flash chromatography (8: 1) Hex / EtOAc, 90%.
• « · • · · • · · 11• «· • · · • · 11
Ligandit valmistettiin muuntamalla ja lyhentämällä G.C. Kochin menetelmää, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1995,114,206-210.Ligands were prepared by modification and truncation of G.C. Koch's method, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1995,114,206-210.
PHOX lieandi 3a: 5 Yhdiste 2,2-(di-o-tolylfosfino)bentsonitriili valmistettiin vastaavaa 2- (difenylfosfmo)bentsonitriilin valmistusta kuvaavan kiijallisuusmenetelmän mukaan. l-Bromi-2-syanobentseeni käsiteltiin ensin (0-Tol)2PCl:lla, n-BuLi:lla jaPHOX Lie 3a: 5 Compound 2,2- (di-o-tolylphosphino) benzonitrile was prepared according to a kink method for the corresponding preparation of 2- (diphenylphosphmo) benzonitrile. 1-Bromo-2-cyanobenzene was first treated with (0-Tol) 2PCl, n-BuLi and
Et20:lla -78°C:ssa jotta saatiin 59% kaavio 1 :n yhdistettä 2. s.p. 116-117°C.Et 2 O at -78 ° C to give 59% of Compound 1 of Scheme 1. m.p. 116-117 ° C.
'H NMR (500 MHz, CDC13): 5 = 2.43 (s, 6H, CH3), 6.69-7.74 (m, 12H, aroin).1 H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ = 2.43 (s, 6H, CH 3), 6.69-7.74 (m, 12H, aroin).
10 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ = 21.3,21.7,117.8,117.9,118.2,118.3,118.9, 126.6, 129.1, 129.6, 130.6, 130.7, 133.1, 133.3, 133.97, 134.0, 134.1, 142.1, 142.4, 143.0,143.5.13 C NMR (125 MHz, CDCl 3): δ = 21.3,21.7,117.8,117.9,118.2,118.3,118.9, 126.6, 129.1, 129.6, 130.6, 130.7, 133.1, 133.3, 133.97, 134.0, 134.1, 142.1, 142.4, 143.0,143.5.
31P NMR (202MHz, CDC13): δ = 33.04.31 P NMR (202MHz, CDCl 3): δ = 33.04.
MS EI: mJz M+ 315 (100%), 300 (80), 222 (48), 190 (25).MS EI: m / z M + 315 (100%), 300 (80), 222 (48), 190 (25).
1515
Yhdistettä 2 käsiteltiin ensin ZnCl2:lla, PhClrlla ja L-teri-leusinolilla 72h, jolloin saatiin 74% tuotetta. Flash-kromatografialla Hex/EtOAc (8:1) saatiin sen jälkeen 90% yhdistettä 3a. Zn(II)-kompleksi hajosi helposti flash-kromatografisessa puhdistuksessa ilman 2,2’-bipyridiinikäsittelyä kuten Koch et ai. ovat kuvanneet. 20 3a:n absoluuttinen konfiguraatio määritettiin röntgenkristallografisesti -S:ksi.Compound 2 was first treated with ZnCl2, PhCl and L-terleucinol for 72h to give 74% product. Flash chromatography on Hex / EtOAc (8: 1) then provided 90% of 3a. The Zn (II) complex was readily degraded by flash chromatography purification without 2,2'-bipyridine treatment as described by Koch et al. have photographed. The absolute configuration of 3a was determined by X-ray crystallography as -S.
PHOX-ligandi 3b • · : Yhdiste 2 valmistettiin kuten yllä on kuvattu. Yhdiste 2 käsiteltiin ensin ZnC^lla, • · · · :e><: PhChlla ja D-teri-leusinolilla 72h, jolloin saatiin 74% tuotetta. Flash- *i’" 25 kromatografialla Hex/EtOAc (8:1) saatiin sen jälkeen 90% yhdistettä 3b.PHOX Ligand 3b · ·: Compound 2 was prepared as described above. Compound 2 was first treated with ZnCl 2, · · · · PhCl and D-terleucinol for 72h to give 74% product. Flash chromatography on Hex / EtOAc (8: 1) then provided 90% of 3b.
• · • · · • · · • · · · • · e •... · b) Kaavio 1 :n iridium B ARF-kompleksien 4a ja 4b synteesi • · • · I ** Iridium-esikatalyytit 4aja 4b valmistettiin ligandeista 3aja 3b kiijallisuuden • 9 · • · '···* 30 mukaan tehden pieniä muutoksia A. Lightfoot et ai. menetelmään (Angew. Chem.B) Synthesis of Iridium B ARF Complexes 4a and 4b of Scheme 1 Iridium precursors 4a and 4b were prepared from ligands 3aa. 3b scam • 9 · • · '··· * 30 with minor modifications A. Lightfoot et al. (Angew. Chem.
Int. Ed. 1998, 37,2897-2899).Int. Ed. 1998, 37, 2897-2899).
• · · • · • · • · ·• · · · · · · · · ·
Iridium-BARF-kömpieksi 4a: «··»· • · 12 PHOX-ligandi 3a käsiteltiin ensin [Ir(cod)Cl)]2:lla Ct^Chissa refluksoiden lh. Sitten tuote käsiteltiin Na[BARP]:11a ja H20:lla jolloin saatiin 72% yhdistettä 4a (kompleksin S-enantiomeeri).Iridium-BARF clump 4a:? 12 PHOX ligand 3a was first treated with [Ir (cod) Cl)] 2 in Ct ^ Chi at reflux for 1h. The product was then treated with Na [BARP] and H 2 O to give 72% of 4a (S-enantiomer of the complex).
5 Iridium-BARP-kompleksi 4b:5 Iridium-BARP Complex 4b:
Kompleksi valmistettiin samalla menetelmällä paitsi että käytettiin PHOX-ligandia 3b. Kompleksi 4b oli R-enantiomeeri.The complex was prepared by the same procedure except that PHOX ligand 3b was used. Complex 4b was the R enantiomer.
Sp, [a]o, 'H, 13C ja 31P NMR olivat yhtäpitäviä aikaisemman datan kanssa.Sp, [α] D, 1 H, 13 C and 31 P NMR were consistent with previous data.
10 Valmistetun Ir-PHOX-kompleksin 4a absoluuttinen konfiguraatio määritettiin nyt ensimmäistä kertaa yksikide-röntgendiffraktioanalyysillä (5)-enantiomeeriksi. Katalyytti 4a (S-enantiomeeri) on valmistettu Pfaltz et ai. mukaan (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897-2899) mutta katalyytti 4b (R-enantiomeeri) on uusi.For the first time, the absolute configuration of the prepared Ir-PHOX complex 4a was determined by single crystal X-ray diffraction analysis as the (5) enantiomer. Catalyst 4a (S enantiomer) is prepared according to Pfaltz et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897-2899), but catalyst 4b (R enantiomer) is novel.
15 Esimerkki 215 Example 2
Dehydroequolin (5), dibentsyylidehydroequolin (6) ja 4’-0-metyylidehydroequolin (11) synteesi: ::: T T 1 • · · 1 , ... . OR2 :’**: s r1=r2=h ***. 6 R1=R2=Bn ***** 11 R1=H, R2=CH3 : 20 • · · • · *. ·. 1 Reaktiot on esitetty kaaviossa 2 alla.Synthesis of Dehydroequol (5), Dibenzyl Dehydroequol (6) and 4'-O-Methyl Dehydroequol (11): :: T T 1 • · · 1, .... OR2: '**: r1 = r2 = h ***. 6 R1 = R2 = Bn ***** 11 R1 = H, R2 = CH3: 20 • · · • · *. ·. The reactions are shown in Scheme 2 below.
• · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · • · · • · • · ·»· • · · · • · · • · · 13• 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
Kaavio 2: Dehydroequolin (5), dibentsyylidehydroequolin (6) ja 4'-O-metyylidehydroequolin (11) valmistus H°m .. BnO^s^O.Scheme 2: Preparation of Dehydroequolin (5), Dibenzyl Dehydroequol (6), and 4'-O-Methyl Dehydroequol (11).
t uiOH "^a0Bn ^a0CH3 8 9 10 i i i 5 ^OH 6 U^OBn 11 ^λ0ΟΗ3 5 Reaktio-olosuhteet: (i) 9-BBN, THF, rt, 15h, 60%; (ii) K2CO3, BnCl, DMF, refl., 90%.t uiOH "^ a0Bn ^ a0CH3 8 9 10 iii 5 ^ OH 6 U ^ OBn 11 ^ λ0ΟΗ3 5 Reaction Conditions: (i) 9-BBN, THF, rt, 15h, 60%; (ii) K2CO3, BnCl, DMF , refl., 90%.
Dehvdroequoli (51:Dehvdroequoli (51:
Dehydroequoli (5) valmistettiin helposti saatavilla olevasta daidzeiinista (8) (0.39g, 10 1.18 mmol) pelkistämällä 9-BBN:llä (11.8 mmol) THF:ssä (75 mL) ympäristön lämpötilassa 15 h ajan. Raakatuote 5 (0.33 g, 1.18 mmol) puhdistettiin pesemällä metyleenikloridissa antaen 60% :n saannon amorfista valkoista jauhetta. Identifiointi suoritettiin MS, UV ja NMR-spektrien avulla, jotka olivat yhteensopivia luonnosta • · '/.· (Lespedeza homoloba; T. Miyase et ai., Phytochemistry 1999, 52, 303-310) • · : 15 eristetyn dehydroequolin spektridatan (!H NMR, FABMS, UV) kanssa.Dehydroequol (5) was prepared from readily available daidine (8) (0.39 g, 10 1.18 mmol) by reduction with 9-BBN (11.8 mmol) in THF (75 mL) at ambient temperature for 15 h. Crude product 5 (0.33 g, 1.18 mmol) was purified by washing in methylene chloride to give a 60% yield of an amorphous white powder. Identification was performed by MS, UV, and NMR spectra compatible with wild-type (Lespedeza homoloba; T. Miyase et al., Phytochemistry 1999, 52, 303-310) • ·: 15 isolated dehydroequol spectral data (! 1 H NMR, FABMS, UV).
• · · • · • · • · · *H NMR (300 MHz, asetoni-^): δ = 5.06 (d, J 1.3,2H, H-2),6.33 (d, J2.2,1H, H- 8), 6.40 (dd, J 10.6, 2.2, 1H, H-6), 6.75 (br s, 1H, H-4), 6.86 (d, J8.8, 2H, H-3’,5’), . -. 6.96 (d, J8.4, H-5), 7.37 (d, J8.8, 2H, H-2’,6’), 8.39 (s, 1H, OH), 8.44 (s, 1H, OH).¹H NMR (300 MHz, acetone ^): δ = 5.06 (d, J 1.3.2H, H-2), 6.33 (d, J2.2.1H, H 8), 6.40 (dd, J 10.6, 2.2, 1H, H-6), 6.75 (br s, 1H, H-4), 6.86 (d, J8.8, 2H, H-3 ', 5'), . -. 6.96 (d, J8.4, H-5), 7.37 (d, J8.8, 2H, H-2 ', 6'), 8.39 (s, 1H, OH), 8.44 (s, 1H, OH).
20 13C NMR (125 MHz, asetoni-4 ):5 = 67.7, 103.5, 109.5, 116.5, 116.6, 118.3, 126.7, 128.5, 129.0, 129.4, 155.4, 158.1, 159.2.13 C NMR (125 MHz, acetone-4): δ = 67.7, 103.5, 109.5, 116.5, 116.6, 118.3, 126.7, 128.5, 129.0, 129.4, 155.4, 158.1, 159.2.
MS EI: m!z M+ 240 (100%), 239 (100), 147 (20), 120 (10).MS EI: m / z M + 240 (100%), 239 (100), 147 (20), 120 (10).
HRMS 240.0786 lask. Q5H12O3; saatu 240.0789.HRMS 240.0786 calc. Q5H12O3; found 240.0789.
• · • · · .·. : 25 Dibenzvldehvdroequol 161 Tämä yhdiste valmistettiin samalla proseduurilla kuin 5, paitsi että lähtöaine oli • · *;** dibentsyloitu daidzeiini (yhdiste 9) (0.323, 0.74mmol) [valmistettu standardi ··· *.1 1 bentsylointiproseduurilla refluksoimalla 2.1 ekv. emäksen (K2CO3) ja 2 ekv. BnCl:n 1 läösnöäollessa DMF:ssä kunnes TLC:n mukaan lähtöainetta ei ollut jäljellä. Reaktio 14 kaadettiin veteen ja uutettiin Et20:lla, kuivattiin Na2SC>4:lla ja haihdutettiin kuiviin jolloin saatiin valkoista kiinteätä dibentsyldaidzeiinia 90%:n saannolla]. 9-BBN (6.2 mmol) THF:ssä (90 mL) antoi flash kromatografisen puhdistuksen (silikageeli, CH2CI2 eluutio) 60%:n saannolla valkoista amorfista kiinteätä ainetta.• · • · ·. ·. : 25 Dibenzyldehydroequol 161 This compound was prepared by the same procedure as 5 except that the starting material was • · *; ** dibenzylated dazadine (compound 9) (0.323, 0.74 mmol) [prepared by the standard ··· * .1 L benzylation procedure by refluxing 2.1 eq. of base (K2CO3) and 2 equiv. In the presence of BnCl 1 in DMF until TLC showed no starting material remaining. The reaction 14 was poured into water and extracted with Et 2 O, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to give a white solid dibenzyldaidein in 90% yield]. 9-BBN (6.2 mmol) in THF (90 mL) gave flash chromatography purification (silica gel, elution with CH 2 Cl 2) in 60% yield as a white amorphous solid.
5 *H NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 5.05 (s, 2H, Bn), 5.10 (s, 2H, Bn), 5.11 (d, J 1.3, 2H, H-2), 6.507-6.56 (m, 2H, H-6,8), 6.67 (br s, 1H, H-4), 6.98 (m, 3H, H-5,3’,5’), 7.294-7.45 (m, 12H, arom).5 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 5.05 (s, 2H, Bn), 5.10 (s, 2H, Bn), 5.11 (d, J 1.3, 2H, H-2), 6.507-6.56 (m , 2H, H-6.8), 6.67 (br s, 1H, H-4), 6.98 (m, 3H, H-5.3 ', 5'), 7.294-7.45 (m, 12H, arom).
MS EI: m/z M+ 420 (100%), 329 (98), 91(95).MS EI: m / z M + 420 (100%), 329 (98), 91 (95).
HRMS 420.1725 lask C29H24O3; saatu 420.1732.HRMS 420.1725 calcd for C 29 H 24 O 3; obtained 420.1732.
10 4'-0-Metwlidehvdroequoli dll Tämä yhdiste valmistettiin samalla menetelmällä kuin dehydroequoli (5) yllä, paitsi että formononetiinia (10) käytettiin lähtöaineena.10 4'-O-Methlidehydroequol dll This compound was prepared by the same method as dehydroequol (5) above except that formononetin (10) was used as starting material.
15 Esimerkki 315 Example 3
Enantiopuhtaan (R)-equolin (la) ja (S)-equolin (Ib) valmistaminen Reaktiot on esitetty Kaaviossa 3 alla.Preparation of Enantiopure (R) -equol (Ia) and (S) -equol (Ib) The reactions are shown in Scheme 3 below.
20 Kaavio 3: Synteesitiet enantiopuhtaaseen (/?)-(+)-equoliin la and (5)-(-)-equoliin . Ib dibentsyylidihydroequolista 6.Scheme 3: Synthesis pathways for enantiopure (?) - (+) - equoline la and (5) - (-) - equoline. Ib from dibenzyldihydroequol 6.
• · » • · • « 1 · · ’···* j Βη0γ^/°\• · »• · •« 1 · · '··· * j Βη0γ ^ / ° \
***** Il JL***** Il JL
:··: 6 Tl 7a Tl , . OBn ^^OBn • · · *·· · n ίίΐ • · · • · 1: ··: 6 Tl 7a Tl ,. OBn ^^ OBn • · · * ·· · n ίίΐ • · · • · 1
:*·· 7b lA0Bn 1a iH0H: * ·· 7b lA0Bn 1a iH0H
• · · • ·• · · • ·
• · III• · III
• · · - (A* • · · • · · • · 15• · · - {A * • · · • · · · 15
Reaktio-olosuhteet: (i) 4a 3 mol%, CH2CI2, rt, 50 bar, 15h, >99% konversio, 90%; (ii) 4b 3 mol%, CH2CI2, rt, 50 bar, 15h, >99% konversio, 90%; (iii) 10% Pd/BaS04, 0.1 eq., asetoni, rt, 2h, 90%, ee 92%, uudelleenkiteytyksen jälkeen bentseenistä ee >99% kiraalisella HPLCrllä määritettynä.Reaction conditions: (i) 4a 3 mol%, CH 2 Cl 2, rt, 50 bar, 15h,> 99% conversion, 90%; (ii) 4b 3 mol%, CH 2 Cl 2, rt, 50 bar, 15h,> 99% conversion, 90%; (iii) 10% Pd / BaSO 4, 0.1 eq., acetone, rt, 2h, 90%, ee 92%, after recrystallization from benzene ee> 99% as determined by chiral HPLC.
55
Asymmetrinen 6:n pelkistys (0.078 g, 0.1857 mmol) katalyyttisellä määrällä 4a:ta (0.0084g, 0.00557 mmol) tai 4b tai kaupallista 12 ja 13 >=ν wH + Ö )< O BARF" O X BARr & & 12 13 10 CH2CI2 :ssa (9.0 mL) suoritettiin >99% konversiolla, määrittäen NMR:llä ja MS:lla, tuottaen 7a:ta tai 7b:ta 90%:n saannolla. 7a :n ja 7b :n debentsylointi suoritettiin Pd/BaSC>4 katalysoidulla vedytyksellä antaen 90% saannot la:ta tai lb:tä. ee-arvot la:lle ja lb:lle olivat 92-93% käyttäen 4a:ta, 4b:tä tai 12:ta ja 80% käyttäen 13:a määrittäen kiraalisella HPLC:llä vertailuna raseeminen equoli; Ultron ES OVM, 15 MeOH-fosfaattipuskuri (pH=6.5), 10:90 eluenttina, virtausnopeus 1.2mL min1) S-(- • · • 9 m *. 1. 1 )-equoli 17.1 min, R-(+)-equoli 22.2min tai toisella kiraalisella kolonnilla Cyclobond • · :·: : IRSP 2000, 35:65 ACN/0.1% HCOOH 3.5mL min1 S-(-)-equoli 20.8 min, R-(+)- «·« • · *—[ equoli 23.4min hyvällä pohj aviivaerotuksella.Asymmetric reduction of 6 (0.078g, 0.1857mmol) with catalytic amount of 4a (0.0084g, 0.00557mmol) or 4b or commercial 12 and 13 > = ν wH + Ö) <O BARF " OX BARr & (9.0 mL) was performed at> 99% conversion, determined by NMR and MS, yielding 7a or 7b in 90% yield Debenzylation of 7a and 7b was performed by Pd / BaSO 4 catalyzed hydrogenation yielding 90% yields of la or lb ee values of la and lb were 92-93% using 4a, 4b or 12 and 80% using 13 as determined by chiral HPLC racemic equol; Ultron ES OVM, 15 MeOH-phosphate buffer (pH = 6.5), 10:90 as eluent, flow rate 1.2mL min1) S - (- • 9m * 1.1.1) -equol 17.1 min, R - (+) - equol 22.2min or another chiral column Cyclobond • ·: ·:: IRSP 2000, 35:65 ACN / 0.1% HCOOH 3.5mL min1 S - (-) - equoli 20.8 min, R - (+) - «·« • · * - [equoli 23.4min with a good northern separation.
• · • · « · · • · · *",· 20 Kiteyksen jälkeen bentseenistä, valkoisten la ja lb-neulasten enantiomeerinen • · • · “1 puhtaus määritettiin uudelleen kiraalisella HPLC:llä jolloin ee oli >99%. la:n ja .. lb:n NMR (M. Axelson et ai., Biochem. J. 1982,201,353-357) ja MS (Y. Hayashi • m· et ai., Mokuzai Gakkaishi, 1978, 24, 898-901) oli kuten aikaisemmin kuvattu • · ·1 raseemiselle equolille.After crystallization from benzene, the enantiomeric purity of the white Ia and Ib needles was again determined by chiral HPLC with an ee of> 99%. Ib NMR (M. Axelson et al., Biochem. J. 1982,201,353-357) and MS (Y. Hayashi et al., Mokuzai Gakkaishi 1978, 24, 898-901) were as follows: previously described • · · 1 for racemic equol.
• · · • · · _ _ · 25 16• · · • · · _ _ · 25 16
Johtuen niukasta liukoisuudesta CH2CI2 :een, jopa dibentsyloidulla dehydroequolilla 6, katalyyttiä oli käytettävä hieman enemmän kuin joissain aikaisemmissa olefiinisissa pelkistyksissä samankaltaisilla Ir-PHOX-katalyyteillä (0.3-3 mol%).Due to its low solubility in CH 2 Cl 2, even with dibenzylated dehydroequol 6, the catalyst had to be used slightly more than some previous olefinic reductions with similar Ir-PHOX catalysts (0.3-3 mol%).
5 Aineella 6 3-4 mol% esikatalyyttiä oli käytettävä jotta saavutettiin hyvä enantioselektiivisyys (ee 92-93%) täydellä konversiolla huoneenlämpötilassa.At 6, 3-4 mol% of the precatalyst had to be used to achieve good enantioselectivity (ee 92-93%) with full conversion at room temperature.
Täydellinen konversio saavutettiin myös alhaisemmilla katalyyttimäärillä mutta ee-arvot laskivat dramaattisesti 40%:iin. Dehydroequoli 5 ei ollut liukoinen CH2CI2 :een riittävässä määrin synteettisessä mielessä joten 5:n asymmetrinen pelkistys ei 10 ollut mahdollista samoissa olosuhteissa kuin 6:n. Enemmän koordinoivan liuottimen kuten asetonin lisääminen esti katalyytin toimintaa kuten aikaisemmissa tuloksissa1 on esitetty vaikka 5:n liukoisuus olisi ollut paljon parempi.Complete conversion was also achieved with lower catalyst volumes, but the ee values decreased dramatically to 40%. Dehydroequol 5 was not sufficiently soluble in CH 2 Cl 2 in the synthetic sense so that the asymmetric reduction of 5 was not possible under the same conditions as 6. Addition of a more co-ordinating solvent such as acetone inhibited the catalyst function as reported in previous results1 even though the solubility of 5 was much better.
Olemme tutkineet myös kahden kaupallisesti saatavan treoniinpohjaisen Ir-PHOX 15 (Thre-Ir-PHOX) esikatalyytin, 12 ja 13, käyttöä. Molemmat antoivat 6:sta päätuotteena Λ-equolia täydellä konversiolla ja ee-arvoilla 93% ja 80%.We have also investigated the use of two commercially available threonine-based Ir-PHOX 15 (Thre-Ir-PHOX) precursors, 12 and 13. Both gave Λ-equol as the main product of 6 with full conversion and ee values of 93% and 80%.
Testitulokset on esitetty Taulukossa 1.The test results are shown in Table 1.
• · • · · • · · .1 I 20 Taulukko 1. Enantioselektiiviset 5:n ja 6:n vedytyskokeet katalyyteillä 4a, 4b ja • · · • · · “ΓΙ.' kaupallisilla katalyyteillä 12 ja 13.Table 1. Enantioselective hydrogenation experiments of 5 and 6 with catalysts 4a, 4b and “. ' commercial catalysts 12 and 13.
• · ··· • · • · !.i I koe yhdiste liuotin katalyytti T/°C P/ reaktio- mol% konversio eea [%] .***. _______bar aika, h katal, [%]_ '1··’ 1 5 CH2C12 4a rt 70 48 1 10 n.d.• · ··· • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · I I Compound solvent catalyst T / ° C P / reaction mol% conversion eea [%]. ***. _______bar time, h catal, [%] _ '1 ··' 1 5 CH2C12 4a rt 70 48 1 10 n.d.
2 5 1:1 asetoni- 4a rt 1 48 8 0 .. CH2CI2 ; 1·· 3 5 1:1 asetoni- 4a 50 20 72 6 <5 n.d.2 5 1: 1 acetone-4a rt 1 48 8 0 .. CH 2 Cl 2; 1 ·· 3 5 1: 1 acetone- 4a 50 20 72 6 <5 n.d.
CH2C12 *···1 4 6 CH2C12 4a rt 50 42 3 >99 92 (R) .·1 . 5 6 CH2C12 4a 120 50 15 2 >95 40 (R) 6 6 CH2C12 4b rt 50 15 3 >95 92(5) .·1·. 7 6 CH2C12 4b rt 50 42 3 >99 92(5) *···1 8 6 CH2C12 12 rt 50 15 4 >99 93 (R) .·!·. 8 6 CH2CI2 13 rt 50 15 3 >99 80 (R) • · · ............... ~~~ "" ————m m *:··: 25 Ee-arvot määritettiin kiraalisella HPLC:llä 7a:n ja 7b:n debentsyloinnin jälkeen.CH2C12 * ··· 1 4 6 CH2C12 4a rt 50 42 3> 99 92 (R). · 1. 5 6 CH2C12 4a 120 50 15 2> 95 40 (R) 6 6 CH2C12 4b rt 50 15 3> 95 92 (5). · 1 ·. 7 6 CH2C12 4b rt 50 42 3> 99 92 (5) * ··· 1 8 6 CH2C12 12 rt 50 15 4> 99 93 (R). ·! ·. 8 6 CH2CI2 13 rt 50 15 3> 99 80 (R) • · · ............... ~~~ "" ———— mm *: ··: 25 Ee- values were determined by chiral HPLC after debenzylation of 7a and 7b.
1717
On ymmärrettävää että tämän keksinnön menetelmiä voidaan käyttää lukuisissa muodoissa joista vain muutama on esitetty tässä. Alalla toimivalle asiantuntijalle on ilmeistä, että muita käyttömuotoja on olemassa eivätkä nepoikkea keksinnön hengestä. Täten kuvatut käyttömuodot ovat esimerkinomaisia eikä niitä pidä pitää 5 rajoittavina.It will be appreciated that the methods of the present invention can be used in numerous forms, only a few of which are disclosed herein. It will be apparent to one skilled in the art that other uses exist and do not depart from the spirit of the invention. The uses thus described are exemplary and should not be construed as limiting.
» · • · · • · · • · • · • · · • · · ··· · ··· • · • ♦ ··· • · • · • · · • · · ··· · ··· • · • · ··♦ • · • « • ·« ··♦ • » • ♦ ♦ ·· • · • · · • ·· • · ·** • · • · • · · 1 • · ·· • · · • · ·»• · • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ·•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• · • · ·
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20051058A FI120584B (en) | 2005-10-21 | 2005-10-21 | Process for preparing 3-isoflavenes |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20051058A FI120584B (en) | 2005-10-21 | 2005-10-21 | Process for preparing 3-isoflavenes |
| FI20051058 | 2005-10-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20051058A0 FI20051058A0 (en) | 2005-10-21 |
| FI20051058L FI20051058L (en) | 2007-04-22 |
| FI120584B true FI120584B (en) | 2009-12-15 |
Family
ID=35185197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20051058A FI120584B (en) | 2005-10-21 | 2005-10-21 | Process for preparing 3-isoflavenes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI120584B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103224481A (en) * | 2013-05-20 | 2013-07-31 | 黑龙江大学 | Preparation method of dehydrogenated equol |
-
2005
- 2005-10-21 FI FI20051058A patent/FI120584B/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103224481A (en) * | 2013-05-20 | 2013-07-31 | 黑龙江大学 | Preparation method of dehydrogenated equol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI20051058L (en) | 2007-04-22 |
| FI20051058A0 (en) | 2005-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bakó et al. | Asymmetric C–C bond forming reactions with chiral crown catalysts derived from d-glucose and d-galactose | |
| Tietze et al. | Enantioselective Palladium‐Catalyzed Total Synthesis of Vitamin E by Employing a Domino Wacker–Heck Reaction | |
| Sun et al. | Recent advances in total syntheses of complex dimeric natural products | |
| JP5507081B2 (en) | Method for enantioselective hydrogenation of chromene | |
| Hayashi et al. | A new optically active monodentate phosphine ligand,(R)-(+)-3-diphenylphosphino-3′-methoxy-4, 4′-biphenanthryl (MOP-phen): preparation and use for palladium-catalyzed asymmetric reduction of allylic esters with formic acid | |
| Xiong et al. | Synthesis of flavonols via pyrrolidine catalysis: Origins of the selectivity for flavonol versus aurone | |
| JP2002542240A (en) | Synthetic method for preparing procyanidin oligomers | |
| Demidoff et al. | Ru (II)-catalyzed asymmetric transfer hydrogenation of chalcones in water: Application to the enantioselective synthesis of flavans bw683c and tephrowatsin E | |
| Hurtado et al. | Cu‐Catalyzed Enantioselective Borylative Desymmetrization of 1‐Vinyl Cyclobutanols and Axial‐to‐Point Chirality Transfer in a Diastereoconvergent/Stereoretentive Allylation Scenery | |
| WO2010018199A1 (en) | Synthesis of equol | |
| Carlos et al. | Catalytic asymmetric synthesis of 3-aryl phthalides enabled by arylation–lactonization of 2-formylbenzoates | |
| FI120584B (en) | Process for preparing 3-isoflavenes | |
| Chen et al. | Silver-catalyzed intramolecular [4+ 2] cycloaddition reaction of amide-1, 6-enynes | |
| JP4359500B2 (en) | Zirconium-catalyzed hydroxylation of β-dicarbonyl | |
| Komarov et al. | A new hydroxydiphosphine as a ligand for Rh (I)-catalyzed enantioselective hydrogenation | |
| EP3039017B1 (en) | Formation of chromanes and chromenes by using silver(i) or gold(i) salts or complexes | |
| Honda | Investigation of innovative synthesis of biologically active compounds on the basis of newly developed reactions | |
| CN116496160B (en) | Construction method of meta carbon-carbon bond of phenolic compound | |
| d’Herouville et al. | Synthesis of Atropisomeric MeOBIPHEP Analogues and Their Application in Silver-Catalyzed Cycloisomerization of Allenols | |
| CN116640108B (en) | A 2-vinyl chroman compound and preparation method thereof | |
| EP2762467B1 (en) | Method for producing an optically active 2-arylpiperidinium salt | |
| Gotov et al. | Novel Chiral 1-(ferrocenylalkyl)-(S)-prolinols and their application in enantioselective synthesis | |
| Meng et al. | Recent Progress on Asymmetric Synthesis of Chiral Flavanones, Chromanones, and Chromenes | |
| EP2221300A1 (en) | Methods for resolution of the mixture of the optical isomers, especially the racemate of pinocembrin | |
| Buchholz et al. | Synthesis of Enantioenriched 2‐Substituted 4‐Phenylbutylamines by Hydrogenolysis of Optically Pure 6‐Alkoxy‐5, 6‐dihydro‐4H‐1, 2‐oxazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120584 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |