EA007601B1 - COMPOSITION CONTAINING AN ANDROGENOUS 11β-HALOGEN STEROID AND A PROGESTATIONAL HORMONE AND MALE CONTRACEPTIVE BASED ON SAID COMPOSITION - Google Patents
COMPOSITION CONTAINING AN ANDROGENOUS 11β-HALOGEN STEROID AND A PROGESTATIONAL HORMONE AND MALE CONTRACEPTIVE BASED ON SAID COMPOSITION Download PDFInfo
- Publication number
- EA007601B1 EA007601B1 EA200500222A EA200500222A EA007601B1 EA 007601 B1 EA007601 B1 EA 007601B1 EA 200500222 A EA200500222 A EA 200500222A EA 200500222 A EA200500222 A EA 200500222A EA 007601 B1 EA007601 B1 EA 007601B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- male contraceptive
- groups
- general formula
- male
- Prior art date
Links
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims description 5
- GJQFYXSMVLVBOO-ULCNRYSNSA-N (7r,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17s)-11-fluoro-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound F[C@H]1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 GJQFYXSMVLVBOO-ULCNRYSNSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 43
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 22
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 10
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 9
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 8
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 7
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- YSGQGNQWBLYHPE-UHFFFAOYSA-N 17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(O)CCC2C2C(C)CC3=CC(=O)CCC3C21 YSGQGNQWBLYHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006841 cyclic skeleton Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000303193 Aeretes Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 4-butylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 244000123579 maile Species 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- -1 respectively Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей обладающий андрогенным действием 11 β-галогенстероид, выбранный из группы соединений общей формулы I
в которой Χ-Υ-Ζ представляет собой группу одной из обеих структур СН=С-С или СН2-С=С,
К1 может находиться в α- и β-положении и представляет собой водород, К или связанную через Р с циклическим каркасом группировку Р^-К, где Р и р обозначают прямоцепочечные или разветвленные С1-С8алкиленовые, С1-С8алкениленовые, С1-С8алкиниленовые группы либо их фторированные производные и могут иметь идентичные или разные значения и где К обозначает остаток СН3 или СР3, при условии, что при Ζ отсутствует заместитель К1, если Χ-Υ-Ζ представляет собой группу СН2-С=С,
К6 представляет собой атом водорода или может иметь значения, указанные для К7,
К7 представляет собой К или связанную через Р с циклическим каркасом группировку Р^-К, где образующие эту группировку группы имеют указанные выше значения,
К11 представляет собой галоген,
К13 представляет собой метил или этил и
К17 представляет собой водород или С(О)-К18, где
К18 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С1-С18алкильный, С1-С18алкенильный, С1-С18алкинильный или арильный остаток, либо представляет собой связанную через Р с С(О)-группой группировку Т-И-У, где Т и и обозначают прямоцепочечные или разветвленные С1-С18алкиленовые, С1С18алкениленовые, С1-С18алкиниленовые группы, алициклические С3-С12 группы либо арильные группы и имеют идентичные или разные значения, а V обозначает прямоцепочечный или разветвленный С1С18алкильный, С1-С18алкенильный, С1-С18алкинильный либо арильный остаток, или
К18 имеет одно из вышеуказанных значении и дополнительно замещен одной или несколькими группами КК19К20 либо одной или несколькими группами 8ОХК21, при этом х обозначает 0, 1 или 2, а К19, К20 и К21 каждый представляет собой соответственно водород или связанную через Т с Ν, 8 группировку Т-И-У, имеющую указанные выше значения, при условии, что, кроме того, данные понятия включают физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, и гестаген следующей формулы:
Данная композиция пригодна для получения фармацевтических препаратов. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим вышеназванную композицию, в состав которой входят обладающий андрогенным действием 11 β-галогенстероид и гестаген формулы
а также фармакологически приемлемый носитель и/или вспомогательные вещества.
Предпочтителен в качестве обладающего андрогенным действием 11 β-галогенстероида как для композиции, так и для фармацевтического препарата 11β-фтор-17β-гидрокси-7α-метилэстр-4-ен-3-он.
Объектом настоящего изобретения является далее мужской контрацептив на основе предлагаемой в изобретении композиции. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения в состав мужского контрацептива в качестве обладающего андрогенным действием 11 β-галогенстероида входит Πβ-фтор
- 1 007601
17в-гидрокси-7 а-метилэстр-4-ен-3 -он.
Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения как обладающий андрогенным действием Ιΐβ-галогенстероид, так и гестаген представлены в мужском контрацептиве либо в виде общего имплантата, либо двух раздельных имплантатов и могут применяться соответственно в такой форме с целью обеспечить высвобождение активных соединений в организме мужчины в течение продолжительного промежутка времени (т.е. обеспечить пролонгированное действие).
Непрерывное высвобождение гестагена в течение продолжительного промежутка времени можно обеспечить также с помощью трансдермальной системы, в которую заделан гестаген.
Согласно изобретению предполагается и иной подход, а именно: одно из действующих веществ вводить в организм в составе перорального препарата, а другое действующее вещество вводить в виде имплантата либо чрескожно. Возможен и такой вариант, когда оба действующих вещества вводятся перорально. И в завершение следует назвать еще одну возможность: назначать один либо оба компонента предлагаемой в изобретении композиции для буккального применения или для введения через слизистую оболочку.
Концепция контроля мужской фертильности отвечает провозглашенным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) глобальным целям под лозунгом За здоровую репродуктивную способность [Вергобисбуе Неа1Гй, см. \УНО Такк Рогсе оп МеШобк Гог 1йе ВедШайоп оГ Ма1е РегШйу, 1990, СопГгасерОус еГПсасу оГ ГекГокГегопе-шбисеб ахоокрепша ίη погта1 теп, ЬапсеГ 336, сс. 955-959; \УНО Такк Рогсе оп МеГйобк Гог Не ВедШаГюп оГ Ма1е РегШйу, 1993, Сотрапкоп оГ 1\\ό апбгодепк р1ик беро1тебгохургодекГегопе асе1а1е Гог кирргеккюп 1о ахоокрепша ш 1пбопек1ап теп, РегШ. ШеШ. 60, с 1062; \УНО Такк Рогсе оп МеШобк Гог Ше ВедШаГюп оГ Ма1е РегШйу, 1995, Ва1е оГ ГекГокГегопе-тбисеб кирргеккюп 1о кеуеге ойдохоокрепша ог ахоокрепша ш 1\\ό тиШпайопа1 сШйса1 кШШек. 1п1. 1. Апбго1. 18, с 157-165; \УНО Такк Рогсе оп МеШобк Гог Ше ВедШаГюп оГ Ма1е РегШйу, 1996, СопГгасербуе еГПсасу оГ ГекГокГегопетбисеб ахоокрепша апб о1щохоокрепша ш погта1 теп, РегШ. ШеШ. 65, сс. 821-829].
Неотъемлемой составной частью этой стратегии являются противозачаточные средства для мужчин и женщин. Но поскольку прежде всего удовлетворительные методы мужской контрацепции до настоящего времени отсутствуют, их разработка рассматривается как одна из насущных задач (Апбго1од1е, Огипб1адеп ипб Кйшк бег гергобикбуеп Секипбйей бек Маппек, под ред. Е. №ексй1ад, Н.М. Вейте, изд-во 8ргтдег-Уег1ад, 2-е изд., 2000, сс. 442 и далее). Наиболее значительный прогресс достигнут в разработке гормональных методов контроля мужской фертильности. Эти методы отличаются подтвержденной практикой обратимостью и эффективностью.
Гормональная мужская контрацепция основана на подавлении (прекращении) сперматогенеза, что в конечном счете приводит к азооспермии и тем самым к (временному) бесплодию мужчин. С механистической точки зрения происходит существенное подавление обоих гонадотропинов - ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона), т.е. концентрация этих обоих гормонов в сыворотке крови находится в данном случае ниже пределов обнаружения. Следствием ингибирования ЛГ является также подавление продуцирования яичниками тестостерона (оба гормона относятся к эндокринной системе регуляции). Полное подавление всех трех гормонов является непременным условием ингибирования сперматогенеза. Существенным недостатком описанного метода является дефицит андрогенов и обусловленные этим соответствующие симптомы и последствия, наблюдаемые у мужчин.
Методы мужской контрацепции направлены на подавление ЛГ, ФСГ и внутритестикулярного тестостерона и тем самым на ингибирование сперматогенеза, тогда как периферический тестостерон замещается на подводимый извне андроген. В качестве андрогена до настоящего времени использовали тестостерон, соответственно эфиры тестостерона (например энантат тестостерона, буциклат тестостерона). Эндокринный тестостерон предназначен для поддержания на необходимом уровне либидо, потенции, мужского поведения, метаболизма белков, эритропоэза и других функций, таких как обмен минеральных веществ и обмен веществ в костной ткани. Иными словами, цель состоит в том, чтобы снизить содержание тестостерона в яичках до уровня, типичного для него в периферической крови, поддерживать его содержание в общей циркуляционной системе на постоянном уровне.
Подавление сперматогенеза с помощью только тестостерона или эфиров тестостерона считалось в первый момент идеальным противозачаточным методом, однако, как было установлено позднее, он оказался недостаточно эффективным, и в ряде случаев до начала необходимого действия требовался значительный промежуток времени (вплоть до 6 месяцев). Кроме того, приходилось учитывать и такой фактор, как этнические особенности. Введение слишком высоких доз сопровождалось очевидными, нежелательными побочными эффектами. При использовании тестостерона были зафиксированы такие побочные эффекты, как прежде всего увеличение предстательной железы за счет роста числа клеток и желез стромы (ДГП, доброкачественная гиперплазия простаты). При опосредованном 5а-редуктазой метаболизме тестостерона образуется дигидротестостерон (ДГТ), который может среди прочего способствовать появлению ДГП (Ситттдк и др., см. выше; заявка \¥О 99/13883 А1).
Поскольку тестостерон в пригодных для перорального применения формах на сегодняшний день
- 2 007601 отсутствует, приходится использовать иные, альтернативные лекарственные формы (внутримышечные, пластыри и т.п.). С целью ускорить наступление требуемого действия, равно как и повысить эффективность тестостерон стали комбинировать с другими подавляющими гонадотропины веществами, с ОпКНантагонистами (от англ. ОопабоЕорт Ке1еа8т§ Ногтопе, гонадотропин-рилизинг-гормон). Благодаря этой комбинации удалось значительно улучшить азооспермию и сократить время до наступления предусмотренного действия. Однако имеющиеся на сегодняшний день ОпКН-антагонисты представлены в такой форме, что их приходится вводить в организм ежедневно (внутримышечно или подкожно, пероральные формы отсутствуют), и их получение требует немалых затрат. По этой причине указанная комбинация не нашла широкого распространения.
Применение прогестинов, таких как ацетат ципротерона или левоноргестрел, либо оказывалось неэффективным при подавлении сперматогенеза, либо приводило при высоких дозировках к значительному снижению числа эритроцитов (Мет§ю1а и др., 1998; Мет§ю1а и др., 1997; Мет§ю1а и др., 1996; ВеЬЬ и др., 1996).
Применение смеси двух соединений, одного эстрогена с другим эстрогеном, в комбинации между собой описано в патенте И8 4210644.
Также был описан метод, направленный на ингибирование сперматогенеза путем чрескожного либо перорального введения тестостерона и перорального введения ацетата норэтистерона (Оиегш и Ко11е1, 1998). Однако для достижения азооспермии требуются довольно высокие дозы обоих компонентов.
Для замены тестостерона при мужской контрацепции был предложен 7а-метил-19-нортестостерон (МеНТ), который, во-первых, характеризуется более высокой по сравнению с тестостероном эффективностью, поскольку обладает более высокой аффинностью к андрогенным рецепторам, и, во-вторых, благодаря стерическому барьеру, образуемому 7а-метильной группой, предположительно препятствует метаболизированию под действием 5а-редуктазы (Ситтшдз и др., см. выше, Ш) 99/13883 А1, Ш) 99/13812 А1, И8 5342834).
Благодаря второму из вышеназванных свойств, как ожидается, будет обеспечен заметно более благоприятный по сравнению с тестостероном профиль побочных эффектов, особенно в отношении предстательной железы.
О комбинации 7а-метил-19-нортестостерона и гестагена в указанных источниках не говорится.
Среди других сопоставимых с 7а-метил-19-нортестостероном по их избирательному андрогенному действию соединений следует назвать предлагаемые согласно изобретению к использованию обладающие андрогенным действием 11 β-галогенстероиды общей формулы I, прежде всего 11р-фтор-17ргидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он. Указанные соединения впервые описаны в заявке ΏΕ 101043279. Эти соединения обладают по сравнению с 7а-метил-19-нортестостероном более высокой метаболической стабильностью. ΏΕ 101043279 является неопубликованной заявкой. При описании заместителей в соединениях общей формулы I и раскрытии их значений даются ссылки на этот документ.
Названные соединения предлагается применять для мужской контрацепции. Их можно использовать совместно с гестагенами, однако более подробная информация, о каких именно гестагенах при этом идет речь, отсутствует.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить противозачаточное средство для мужчин (мужской контрацептив) на основе андрогена/гестагена без использования тестостерона в качестве андрогена. Одновременно с этим предусматривалось, что благодаря гестагену удается минимизировать дозу используемого андрогена и как следствие уменьшить побочные эффекты.
Положенная в основу изобретения задача решается благодаря указанной выше комбинации из обладающего андрогенным действием 11 β-галогенстероида, прежде всего 17в-фтор-17в-гидрокси-7аметилэстр-4-ен-3-она, и гестагена формулы
Этот гестаген описан в заявке ^О 96/20209 (ΏΕ 4447401.6). Однако в данной заявке ничего не говорится о совместном применении с андрогеном для достижения (временного) мужского бесплодия. Речь идет лишь о гестагене, проявляющем исключительно высокую эффективность после перорального введения. Вместе с тем в названной публикации предлагаются и другие пути введения в организм. Кроме того, в заявке ЕР 002504496 описана трансдермальная система, содержащая этот гестаген.
Применение предлагаемой в настоящем изобретении комбинации в качестве мужского контрацептива позволяет ингибировать в достаточной степени продуцирование сперматозоидов в яичке и одно
- 3 007601 временно с этим обеспечить относительно низкую дозу замещения андрогена. Иными словами, достигается синергетический эффект.
С помощью предлагаемой в изобретении в качестве мужского контрацептива композиции при низкой дозировке обоих входящих в ее состав компонентов удается снизить содержание ЛГ, ФСГ и тестостерона до уровня ниже пределов обнаружения, соответственно до уровня утраты ими активности. Такое снижение концентрации ЛГ и ФСГ происходит одновременно.
Для достижения требуемого действия предлагаемого в изобретении контрацептива и его приемлемости для мужчин решающее значение при этом имеет относительно быстрое снижение содержания указанных наиболее важных для надежности контрацептива параметров (т.е. ЛГ и ФСГ). Согласно изобретению для наступления действия предлагаемого контрацептива предусматривается примерно 3 месяца после начала его использования.
Принципиальных и личностных ограничений в продолжительности использования предлагаемого в изобретении контрацептива нет, т. е. это может продолжаться до того момента, когда пользователю больше не требуется контрацепция.
С другой стороны, предлагаемый в изобретении контрацептив в любой момент гарантирует пользователю восстановление его репродуктивной способности.
Дозировку обладающего андрогенным действием Ιΐβ-галогенстероида общей формулы I, прежде всего 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она, и гестагена выбирают с таким расчетом, чтобы содержание ЛГ, тестостерона и ФСГ самое позднее через 3 месяца после начала использования контрацептива находилось на уровне вне пределов активности этих параметров.
Для 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она достаточным является суточное эффективное количество, равное 0,7-1,5 мкг, предпочтительно 0,7-1,0 мкг. При определении эффективного количества андрогенного стероида формулы I следует учитывать, что эффективность 11в-фтор-17в-гидрокси-7аметилэстр-4-ен-3-она примерно в 10 раз превышает этот показатель тестостерона. В случае применения имплантата или какой-либо иной системы, высвобождающей действующее вещество в течение продолжительного промежутка времени, эту систему необходимо формировать таким образом, чтобы обеспечить ежедневное высвобождение определенного, указанного количества действующего вещества.
При дозировке применяемого согласно изобретению гестагена можно исходить из того, что его выбранное количество оказывает на подавление сперматогенеза действие, сопоставимое с действием левоноргестрела в суточной дозе, равной 200-300 мкг. Предпочтительным является количество, эквивалентное эффективному количеству левоноргестрела при пероральном введении последнего в суточной дозе, равной 240-260 мкг. Эквивалентные эффективные количества левоноргестрела и применяемого согласно изобретению гестагена определяют по методам, известным специалистам в данной области, например в опытах по сохранению беременности у крысы.
При формировании обоих действующих веществ с целью их использования в контрацептиве по изобретению можно руководствоваться данными, приведенными в указанных выше источниках, в которых эти действующие вещества описаны как таковые и на которые в настоящем описании делаются ссылки. Технология формирования андрогенов, соответственно гестагенов для последующего высвобождения этих действующих веществ в течение продолжительного промежутка времени известна из уровня техники, так, в частности, можно назвать имплантируемые системы для гестагенов ΝοΓρΙαηΙ и 1агбе11е. Далее, при формировании применяемого согласно изобретению гестагена можно сослаться на заявки АО 00/21570 (совместно с циклодекстрином) и АО 02/49622 (трансдермальная система, содержащая применяемый согласно изобретению гестаген).
Концентрацию ЛГ, ФСГ, равно как и тестостерона определяют по известным методам.
Эффективность предлагаемой в изобретении композиции подтверждается определением концентрации ЛГ в сыворотке крови молодых самцов крысы после обработки в течение 1 недели при подкожном введении комбинации соединений А и В (см. диаграмму 1) и определением концентрации тестостерона в сыворотке крови взрослых самцов крысы после обработки в течение 1 недели при подкожном введении комбинации соединений А и В (см. диаграмму 2).
В обоих случаях указанные параметры уже по истечении одной недели находятся ниже пределов обнаружения (быстрое начало действия).
Соединение А представляет собой 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он, а соединение В представляет собой применяемый согласно изобретению гестаген.
Указанные дозы вводили ежедневно из расчета на 1 кг веса тела.
В других опытах на самцах крысы было установлено, что с помощью предлагаемой в изобретении комбинации (соединение А с соединением В; дозировка, идентичная указанной на диаграммах 1 и 2) после шестинедельной обработки/при шестинедельной обработке удается:
в зависимости от гормонального статуса уменьшить массу релевантных органов (предстательной железы, придатков яичка, семенного пузырька и яичка);
снизить количество сперматозоидов до уровня менее 10% от контрольного значения;
поддерживать постоянно показатели концентрации гормонов ЛГ и тестостерона также по заверше
- 4 007601 нии продолжавшейся в течение указанного промежутка времени обработки на уровне ниже пределов обнаружения (т.е. следовательно, как при быстром наступлении действия (см. выше), так и при замедленном (пролонгированном) действии).
Библиография
Е. Ы1езсй1ад , Н.М. Вейге, Тез1оз1егопе ίπ Ма1е Сопйасерйоп, под ред. Е. Ы1езсй1ад и Н.М. Вейге, Тез1оз1егопе: асйоп, бейс1епсу, зиЬзйШйоп, изд-во Зрппдег, Вег1ш, 1998, сс. 513-528;
М.С. Мегпдю1а, ЭД.Б Вгешпег, А. Сопз1апйпо, А. Рауаш, М. СареШ и С. Е1аш1§ш, Бом Позе оГ Сурго1егопе Асе1а1е апб Тез1оз1егопе Епап1йа1е 1ог Сопйасерйоп ίπ Меп, Нит Вергоб. 13, 1998, сс. 1225-1229;
М.С. Мегпдю1а, ЭД.Б Вгетпег, А. Сопз1апйпо, А. Рауаш, М. СареШ и С. Е1ат1дт, Ап Ога1 Вертеп оГ Сурго1егопе Асе1а1е апб Тез1оз1егопе Ипбесапоа1е 1ог 8регта1одетс Зирргеззюп т Меп, ЕегШ. 81еп1. 68, 1997, сс. 840-850;
М.С. Мегпдю1а, ЭД.Б Вгетпег, С.А. Раи1зеп, А. Уа1б1зет, Б. 1псогуа1а, В. Мойа, А. Рауаш, М. СареШ и С. Е1ат1дт, А СотЫпеб Вертеп оГ Сурго1егопе Асе1а1е апб Тез1оз1егопе ЕпапШа1е аз а Ро1епйа11у Н1дй1у Ейесйуе Ма1е Сопйасерйуе, I. С1т. ЕпбосппоБ 81, 1996, сс. 3018-3023;
В.А. ВеЬЬ, В.О. АпамаЙ, В.В. Сйпз1епзеп, С.А. Раи1зеп, ЭД.Б Вгетпег и А.М. Ма1зито1о, СотЫпеб АбтЫзйайоп оГ Беуопогдез1ге1 апб Тез1оз1егопе 1пбисез Моге Вар1б апб Ейесйуе Зирргеззюп оГ 8регта1о§епез1з Шап Тез1оз1егопе А1опе, А Ргот1зшд Сопйасерйуе Арргоасй, I. С1т ЕпбоспшоБ Ме1аЬ. 81, 1996, сс. 757-762;
БЕ. Оиепп и I. Во11е1, 1п1егпайопа1 1оигпа1 оГ Апбго1оду 11, 1988, сс. 187-199;
Набегай и Оиу, Тгапзбегта1 Пгнд ОеБуегу, Пеуе1ортеп1а1 1ззиез апб Везеагсй 1пШаЙуез, изд-во Магсе1 Пеккег 1пс., 1989;
М. Ойе1 и Е. ЗсШШпдег (под ред.), НапбЬоок оГ Ехрептеп1а1 Рйагтасо1оду, том 135/11, Апбгодепз и Апйез1годепз /1, Рйагтасо1оду апб С11шса1 Аррйсайопз оГ Езйодепз апб Апйез1годепз, К.-Н. Егй/ете1ег и С. Неде1е-Найипд, 1п Уйго апб 1п У1уо Мобе1з 1о Сйагасйеп/е Езйодепз апб Апйезйодепз, изд-во ЗрппдегУег1ад, Вег1т, Не1бе1Ьегд, 1999;
Е. Ыеитап, Е. Оайег, I. ВгоШейоп, К.-Б ОгаГ, 8.Н. Назап, Н.Б Ногп, А. Нидйез, О.ЭД. Оейе1, Н. 81етйеск, Н.Е. Уозз, В.К. ЭДадпег, Апбгодепз // апб АпйАпбгодепз, изд-во 8рппдег-Уег1ад, Вег1т, Не1бе1Ьегд, 1974;
Еийгтапп, Вепдз1оп, ВерепШт и ЗсШШпдег, I. 81его1бВюсйет. Мо1. Вю1. 42(8), 1992, с 787;
Бапсе! 336, 1990, сс. 955-959;
ЕегШ. 81еп1. 60, 1993, сс. 1062;
1п! I. Апбго1. 18, 1995, сс. 157-165;
ЕегШ. 81егй. 65, 1996, сс. 821-829;
Апбго1од1е, Огипб1адеп ипб КНшк бег гергобикйуеп Оезипбйей без Маппез, под ред. Е. Ы1езсй1ад, Н.М. Вейге, изд-во 8рппдег-Уег1ад, 2-е изд., 2000, сс. 442 и далее.
The present invention relates to a composition comprising an androgenic effect 11 β-halogen steroid selected from the group of compounds of the general formula I
in which Χ-Υ-Ζ is a group of one of both structures CH = C-C or CH 2 -C = C,
TO one can be in α- and β-position and represents hydrogen, K or a group of P ^ -K bound through P with a cyclic skeleton, where P and p designate straight-chain or branched C1-C8 alkylene, C1-C8 alkenylene, C1-C8 alkynylene groups or fluorinated derivatives and may have identical or different values and where K denotes the residue CH3 or CP3, provided that when Ζ there is no substituent K one , if Χ-Υ-Ζ is a group CH2-C = C,
TO 6 represents a hydrogen atom or may have the meanings indicated for K 7 ,
TO 7 represents K or the group of P ^ -K connected through P with a cyclic skeleton, where the groups forming this group have the above values,
TO eleven is a halogen,
TO 13 represents methyl or ethyl and
TO 17 represents hydrogen or С (О) -К 18 where
TO 18 is a straight-chain or branched C one -WITH 18 alkyl, C one -WITH 18 alkenyl, C one -WITH 18 an alkynyl or aryl residue, or is a C-O (O) -group bound T-I-V group, where T and u denote straight-chain or branched C one -WITH 18 alkylene, C one WITH 18 alkenylene, C one -WITH 18 alkynylene groups, alicyclic C 3 -WITH 12 the groups are either aryl groups and have identical or different meanings, and V denotes straight-chain or branched C one WITH 18 alkyl, C one -WITH 18 alkenyl, C one -WITH 18 an alkynyl or aryl residue, or
TO 18 has one of the above values and is additionally substituted by one or more QC groups. nineteen TO 20 or one or more groups of 8O X TO 21 while x denotes 0, 1 or 2, and K nineteen To 20 and K 21 each is, respectively, hydrogen or a T-связанную bound group, 8, a T-I-Y group having the above values, provided that, in addition, these terms include physiologically compatible acid addition salts with inorganic and organic acids, and the gestagen following formula:
This composition is suitable for pharmaceutical preparations. Accordingly, the present invention relates to pharmaceutical preparations containing the above-mentioned composition, which includes an 11-β-halogensteroid having androgenic effect and a gestagen of the formula
as well as a pharmacologically acceptable carrier and / or excipients.
Preferred as an androgenic 11 β-halo-steroid for both the composition and the pharmaceutical 11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-one.
The object of the present invention is further male contraceptive on the basis of the proposed in the invention composition. According to one embodiment of the invention, the male contraceptive as an androgenic effect of the 11 β-halogen steroid includes Πβ-fluoro
- 1 007601
17v-hydroxy-7 a-methylestr-4-en-3-one.
According to one particularly preferred embodiment of the present invention, both the androgenic Ιΐβ-halogensteroid and the gestagen are present in the male contraceptive either as a general implant or two separate implants and can be used accordingly in this form in order to ensure the release of the active compounds in the male body for a long period of time (i.e. provide a prolonged action).
Continuous release of progestogen for a long period of time can also be achieved by using the transdermal system, in which the progestogen is embedded.
According to the invention, a different approach is assumed, namely: one of the active ingredients is administered into the body as part of an oral preparation, and the other active ingredient is administered as an implant or transdermally. It is also possible that both active ingredients are administered orally. And finally, another possibility should be mentioned: to appoint one or both components of a composition according to the invention for buccal application or for administration through the mucous membrane.
The concept of male fertility control meets global goals declared by the World Health Organization (WHO) for healthy reproductive ability [Werbisbuye Nonets, see the UNO Tac Rogs; Tep, HapseG 336, pp. 955-959; UNO Takk Rogse op MeGyobk Gog Ne VedShaGyup Ma1e Regiu, 1993, Sotrapkop g 1 1 Shes. 60, from 1062; \ UNO Takk Rogse op MeShobk Gogh Shed VedaGaup oGa1e Regiu, 1995, BaOeGHGGGGhegope-tbiseb Kirgrekküp 1o Keuege ehodookrepsha og aokorepsha w 1 \\ tiPaPeiopaSypeSychshyrSychSypekopSiSiGoGpOgGogGoGeGog VedGaGogHogGoGeGedGogHogGoogGogGoGgOg MaGe regGyuGoGgOg MaGe regGyuGogGog og MaGe regGyuGoGopGog og MaGe reG 1n1. 1. Apbgo1. 18, pp. 157-165; \ UNO Takk Rogsé op MeShobk Gogh Shed VedaGaup og Maile Regisu, 1996, SopGerberbue eGPsasu oG GokGGGopetbiseb Aurokrepša appb ochshokhokrepšsha mbyta1 tep, RegSH. Shes. 65, ss. 821-829].
An integral part of this strategy are contraceptives for men and women. But since, first of all, satisfactory methods of male contraception are not available to date, their development is considered as one of the urgent tasks (Apgohlodile, Egyptianus ipbb Kišk run gergobikuep Sekipbya bey Mappek, under the editorship of E.Tekliyad, NM Vete, izd 8rgdeg-Auger, 2nd ed., 2000, pp. 442 ff. The most significant progress has been made in the development of hormonal methods of controlling male fertility. These methods are characterized by proven practice reversibility and effectiveness.
Hormonal male contraception is based on the suppression (cessation) of spermatogenesis, which ultimately leads to azoospermia and thereby to (temporary) male infertility. From a mechanistic point of view, both gonadotropins, LH (luteinizing hormone) and FSH (follicle-stimulating hormone), ie the concentration of these two hormones in the serum is in this case below the detection limits. The inhibition of LH also results in the suppression of ovarian production of testosterone (both hormones belong to the endocrine regulation system). Complete suppression of all three hormones is an indispensable condition for the inhibition of spermatogenesis. A significant disadvantage of the described method is the deficiency of androgens and the corresponding symptoms and consequences observed in men.
Male contraceptive methods are aimed at suppressing LH, FSH and intra-testicular testosterone and thereby inhibiting spermatogenesis, while peripheral testosterone is replaced by exogenous androgen. Up to now, testosterone or testosterone esters have been used as an androgen (for example, testosterone enanthate, testosterone bucyclate). Endocrine testosterone is designed to maintain libido, potency, male behavior, protein metabolism, erythropoiesis, and other functions such as the metabolism of minerals and the metabolism of the bone tissue at the required level. In other words, the goal is to reduce the testosterone content in the testicles to the level typical for it in peripheral blood, to maintain its content in the general circulatory system at a constant level.
Suppression of spermatogenesis using only testosterone or testosterone esters was considered at the first moment to be the ideal contraceptive method, however, as it was established later, it was not effective enough, and in some cases a significant amount of time was required before the start of the required action (up to 6 months). In addition, it was necessary to take into account such factors as ethnic characteristics. Introduction of too high doses was accompanied by obvious, undesirable side effects. When using testosterone, such side effects were recorded as primarily the increase in the prostate gland due to an increase in the number of cells and stroma glands (BPH, benign prostatic hyperplasia). When metabolism of testosterone is mediated by 5a-reductase, dihydrotestosterone (DHT) is formed, which can among other things contribute to the appearance of BPH (Sittdk et al., See above; application ¥ O 99/13883 A1).
Since testosterone in oral forms is today
- 2 007601 is absent, it is necessary to use other, alternative dosage forms (intramuscular, patches, etc.). In order to accelerate the onset of the required action, as well as to increase the effectiveness, testosterone was combined with other gonadotropin-suppressing substances, with OPKN antagonists (from the English OopaboEort Kelea8t§ Nogtop, gonadotropin-releasing hormone). Thanks to this combination, it was possible to significantly improve azoospermia and reduce the time to the onset of the intended action. However, currently available OPKN-antagonists are presented in such a form that they have to be administered daily (intramuscularly or subcutaneously, oral forms are absent), and their preparation requires considerable expenses. For this reason, this combination has not found wide distribution.
The use of progestins, such as ziproterone acetate or levonorgestrel, either turned out to be ineffective in suppressing spermatogenesis, or led at high dosages to a significant decrease in the number of red blood cells (Metiu1a et al., 1997; Metiu1a and others et al., 1996; Beb et al., 1996).
The use of a mixture of two compounds, one estrogen with another estrogen, in combination with one another is described in patent I8 4210644.
A method aimed at inhibiting spermatogenesis by percutaneous or oral administration of testosterone and oral administration of norethisterone acetate has also been described (Oiegsch and Cole, 1998). However, to achieve azoospermia requires fairly high doses of both components.
To replace testosterone in male contraception, 7a-methyl-19-nortestosterone (MeNT) was proposed, which, firstly, is more effective than testosterone, because it has a higher affinity for androgen receptors, and, secondly, due to the steric barrier formed by the 7a-methyl group presumably interferes with the metabolization under the action of 5a-reductase (Sittsdz et al., see above, 99/13883 A1, 99/13812 A1, I8 5342834).
Due to the second of the above properties, it is expected that a side effect profile will be noticeably more favorable than testosterone, especially in relation to the prostate gland.
The combination of 7a-methyl-19-nortestosterone and gestagen in these sources is not mentioned.
Among other comparable with 7a-methyl-19-nortestosterone by their selective androgenic effect of the compounds, mention should be made of the 11 β-halogen steroids of general formula I, especially 11p-fluoro-17r-hydroxy-7a-methyl-estr-4-ene -3-he. These compounds were first described in the application 101043279. These compounds have a higher metabolic stability compared to 7a-methyl-19-nor-testosterone. ΏΕ 101043279 is an unpublished application. When describing substituents in compounds of general formula I and disclosing their meanings, references are made to this document.
These compounds are proposed to be used for male contraception. They can be used in conjunction with gestagens, however, more detailed information about which gestagens in question is absent.
In view of the above, the present invention was based on the task of proposing a contraceptive for men (a male contraceptive) based on androgen / progestogen without using testosterone as an androgen. At the same time, it was envisaged that, thanks to the progestogen, it is possible to minimize the dose of the androgen used and, as a consequence, to reduce side effects.
The inventive problem is solved by the above combination of an 11 β-halogensteroid having an androgenic effect, especially 17B-fluoro-17B-hydroxy-7methylestr-4-en-3-one, and the gestagen of the formula
This progestogen is described in application ^ O 96/20209 (ΏΕ 4447401.6). However, in this application nothing is said about joint use with androgen to achieve (temporary) male infertility. It is only about progestin, showing extremely high efficacy after oral administration. However, in the title of the publication, other routes of administration are suggested. In addition, in the application EP 002504496 described transdermal system containing this gestagen.
The use of the combination proposed in the present invention as a male contraceptive inhibits a sufficient degree of sperm production in the testicle and one
- 3 007601 temporarily with this provide a relatively low dose of androgen replacement. In other words, a synergistic effect is achieved.
Using the composition proposed in the invention as a male contraceptive, with a low dosage of both its constituent components, it is possible to reduce the content of LH, FSH and testosterone to a level below the detection limits, respectively, to the level of their loss of activity. This decrease in the concentration of LH and FSH occurs simultaneously.
In order to achieve the required action of the contraceptive proposed in the invention and its acceptability for men, the relatively rapid decrease in the indicated parameters (i.e., LH and FSH) is of crucial importance. According to the invention for the occurrence of the proposed contraceptive provides for about 3 months after the start of its use.
There are no principal and personal limitations in the duration of use of the contraceptive proposed in the invention, i.e. this may continue until such time as the user no longer needs contraception.
On the other hand, the contraceptive proposed in the invention at any time guarantees the user the restoration of his reproductive ability.
The dosage of the Ιΐβ-halogen-steroid having the androgenic effect of general formula I, first of all 11c-fluoro-17c-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one, and the gestagen are chosen so that the content of LH, testosterone and FSH at the latest through 3 months after the start of contraceptive use was at a level outside the activity limits of these parameters.
For 11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-one, a daily effective amount of 0.7-1.5 μg, preferably 0.7-1.0 μg, is sufficient. When determining the effective amount of an androgenic steroid of formula I, it should be taken into account that the effectiveness of 11c-fluoro-17c-hydroxy-7methylestr-4-en-3-one is approximately 10 times higher than this testosterone value. In the case of the use of an implant or any other system that releases the active substance for a long period of time, this system must be formed in such a way as to ensure the daily release of a certain, specified amount of the active substance.
At the dosage of the progestogen used according to the invention, it can be assumed that its selected amount has an effect comparable to the action of levonorgestrel in a daily dose of 200-300 μg to suppress spermatogenesis. Preferred is an amount equivalent to the effective amount of levonorgestrel when administered orally with the latter in a daily dose of 240-260 μg. Equivalent effective amounts of levonorgestrel and the progestogen used according to the invention are determined by methods known to those skilled in the art, for example, in experiments on pregnancy preservation in a rat.
When forming both active substances for the purpose of using them in a contraceptive according to the invention, one can be guided by the data given in the above sources in which these active substances are described as such and to which reference is made in the present description. The technology of the formation of androgens, respectively, gestagens for the subsequent release of these active substances for a long period of time is known in the art, so, in particular, can be called implantable systems for gestagens ΝοΓρΙαηаг and lagbe. Further, during the formation of the gestagen used according to the invention, reference can be made to the applications AO 00/21570 (together with cyclodextrin) and AO 02/49622 (transdermal system containing the gestagen used according to the invention).
The concentration of LH, FSH, as well as testosterone is determined by known methods.
The effectiveness of the composition according to the invention is confirmed by determining the concentration of LH in the serum of young male rats after treatment for 1 week with subcutaneous administration of a combination of compounds A and B (see chart 1) and determining the concentration of testosterone in the serum of adult male rats after treatment for 1 weeks with subcutaneous administration of a combination of compounds A and B (see chart 2).
In both cases, the specified parameters after one week are below the detection limits (rapid onset of action).
Compound A is 11c-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one, and compound B is the gestagen used according to the invention.
These doses were administered daily at the rate of 1 kg of body weight.
In other experiments on male rats, it was found that using the combination proposed in the invention (compound A with compound B; dosage identical to that shown in diagrams 1 and 2) after a six-week treatment / with a six-week treatment it is possible:
depending on the hormonal status, reduce the mass of relevant organs (prostate gland, testicular appendages, seminal vesicle and testicle);
reduce the number of spermatozoa to less than 10% of the control value;
maintain constant levels of concentrations of LH and testosterone hormones also by completing
- 4 007601 of the processing that lasted for a specified period of time at a level below the detection limits (that is, therefore, both with a rapid onset of action (see above) and with a slow (prolonged) action).
Bibliography
E. 11есййад, Н.М. Veige, Tez1oz1epope ίπ Ma1e Sopyaseryyop, under the editorship of E. 11езсі1ад and Н.М. Veige, Scientist: asyop, baseps, zyzSyop, publishing house Zrppdeg, Veg1sh, 1998, p. 513-528;
M.S. Megpdyu1a, ED.B Vgeshpeg A. Sopz1apypo A. Rauash, M. and S. SareSh E1ash1§sh, Bom Pose og Surgo1egope Ase1a1e APB Tez1oz1egope Epap1ya1e 1og Sopyaseryop ίπ MEP, Neath Vergob. 13, 1998, p. 1225-1229;
M.S. Megdyuda, EDB Vgetpeg, A. Sopz1apipo, A. Raouash, M. Sarech and S. E1at1dt, An Opga1 Vertep OG Surgo1pe Ase1a1e apb Tezloo1gopepe Ypbesapoarate 3rd 8regta1deterSearze Sierrzepiogrepe Ipbezapoalee 3rd 8regte1deterSeerSeerOgenegoppe Ipbezapoalee 3rdGregt1derets SurpriseSpearetGenerade, Ipbezdt, Y.H. 81un1 68, 1997, p. 840-850;
M.S. Megpdyu1a, EDB Vgetpeg, S.A. Rajzep, A. Wailez, B. 1sogua, V. Moya, A. Raouash, M. SareSh and S. E1atdt, A Sotipeb Verteg Surgoregop Acelera Apte Tezlozlegope EpapStera as Répélépén Rue exe Rtneptera RtHerextepnegotepe, TehtoTeleztegéné EpapSailee aRt opeptera, Exebex, Aetiane, Aerete, Aereteum Epbosppob 81, 1996, p. 3018-3023;
V.A. Veh, V.O. Apamay, V.V. Septicep, S.A. Raytzep, EDB Vgetpeg and A.M. Maeso 81, 1996, p. 757-762;
BU Oiepp and I. Bo1e1,11p1gpayopa1igoigp1og Apbgodu 11, 1988, p. 187-199;
Go and Oiu, Tgapzbegta1 Pgnd OeBuegou, Peue1ortep1a1 1ziyez apb Weseugsi 1SaYuez, publishing house Magse1 Peckkeg 1ps., 1989;
М. Hey / ethe and S. Nedeti-Nayipd, 1p Uigo apb 1p U1uo Moblis 1o Syagasiep / e Eziodepz apb Apyoizdepz, publishing house ZrppdegUg1ad, Veg1t, Ne1be1Egd, 1999;
E. Yehitap, E. Oyeg, I. VgoSheiop, K.-B OgAG, 8.N. Nazap, N. B Nogp, A. Nidiyez, O.ED. Aaye1, N. 81etjesk, N.E. Uozz, V.K. Edadpeg, Apbgodepz // apb ApiAbbgodepz, publishing house 8rppdeg-Vegad, Veg1t, Ne1be1Begd, 1974;
Eyigtapp, Vepdz1op, Vorepsht and SssShshdeg, I. 81e1bVyyyet. Mo1. Vu1. 42 (8), 1992, from 787;
Bapse! 336, 1990, p. 955-959;
Egsh. 81un1 60, 1993, p. 1062;
1n! I. Apbgo1. 18, 1995, p. 157-165;
Egsh. 81y. 65, 1996, p. 821-829;
Abbot1odile, Ogipb1adep ipb KNshk run gergobikyyep Ozipbyyya without Muppez, under the editorship of E. 11есййад, Н.М. Veige, Publisher 8rppdeg-Ueglad, 2nd ed., 2000, p. 442 ff.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10234525A DE10234525A1 (en) | 2002-07-25 | 2002-07-25 | New compositions, useful as male contraceptives, comprise synergistic active agent combination of androgenic 11beta-halo-steroid and gestagenic 14 alpha, 17alpha-ethylene-estratrienone derivative |
| US44940003P | 2003-02-25 | 2003-02-25 | |
| PCT/EP2003/008192 WO2004011008A1 (en) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | COMPOSITION CONTAINING AN ANDROGENOUS 11β-HALOGEN STEROID AND A PROGESTATIONAL HORMONE, AND MALE CONTRACEPTIVE BASED ON SAID COMPOSITION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500222A1 EA200500222A1 (en) | 2005-08-25 |
| EA007601B1 true EA007601B1 (en) | 2006-12-29 |
Family
ID=30010499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500222A EA007601B1 (en) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | COMPOSITION CONTAINING AN ANDROGENOUS 11β-HALOGEN STEROID AND A PROGESTATIONAL HORMONE AND MALE CONTRACEPTIVE BASED ON SAID COMPOSITION |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR040691A1 (en) |
| CO (1) | CO5690601A2 (en) |
| DE (1) | DE10234525A1 (en) |
| EA (1) | EA007601B1 (en) |
| ME (1) | MEP38208A (en) |
| NO (1) | NO20050995L (en) |
| RS (1) | RS50907B (en) |
| UA (1) | UA78834C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200501653B (en) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4925834A (en) * | 1987-04-30 | 1990-05-15 | Schering Aktiengesellschaft | 3-methylene-4-androsten-17-ones, process for their production and pharmaceutical preparations containing them |
| DE19650352A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-07-30 | Jenapharm Gmbh | New male oral contraceptive composition |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| WO2000021570A1 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of norpregnane derivatives and cyclodextrin |
| WO2001060376A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Schering Aktiengesellschaft | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
| WO2002049622A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal system containing a novel high potency progestagen |
| WO2002059139A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Schering Aktiengesellschaft | Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids |
-
2002
- 2002-07-25 DE DE10234525A patent/DE10234525A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-25 RS YUP-2005/0049A patent/RS50907B/en unknown
- 2003-07-25 AR AR20030102679A patent/AR040691A1/en unknown
- 2003-07-25 EA EA200500222A patent/EA007601B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 ME MEP-382/08A patent/MEP38208A/en unknown
- 2003-07-25 UA UAA200501634A patent/UA78834C2/en unknown
-
2005
- 2005-02-21 CO CO05015694A patent/CO5690601A2/en not_active Application Discontinuation
- 2005-02-24 NO NO20050995A patent/NO20050995L/en not_active Application Discontinuation
- 2005-02-24 ZA ZA200501653A patent/ZA200501653B/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4925834A (en) * | 1987-04-30 | 1990-05-15 | Schering Aktiengesellschaft | 3-methylene-4-androsten-17-ones, process for their production and pharmaceutical preparations containing them |
| DE19650352A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-07-30 | Jenapharm Gmbh | New male oral contraceptive composition |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| WO2000021570A1 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of norpregnane derivatives and cyclodextrin |
| WO2001060376A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Schering Aktiengesellschaft | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
| WO2002049622A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal system containing a novel high potency progestagen |
| WO2002059139A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Schering Aktiengesellschaft | Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200500222A1 (en) | 2005-08-25 |
| UA78834C2 (en) | 2007-04-25 |
| CO5690601A2 (en) | 2006-10-31 |
| RS50907B (en) | 2010-08-31 |
| RS20050049A (en) | 2007-09-21 |
| MEP38208A (en) | 2011-02-10 |
| AR040691A1 (en) | 2005-04-13 |
| DE10234525A1 (en) | 2004-02-05 |
| NO20050995L (en) | 2005-04-25 |
| ZA200501653B (en) | 2007-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100365879B1 (en) | Endometrial hyperplasia or uterine leiomyoma treatment including progesterone antagonist and gestagen | |
| US6423698B1 (en) | Combination therapy for the prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| AU5854590A (en) | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| JP2001519774A (en) | Agents, applications and methods for the treatment and / or prevention of hormonal contraception and / or breast tumors | |
| AU2003251636B2 (en) | Composition containing an androgenous 11beta-halogen steroid and a progestational hormone, and male contraceptive based on said composition | |
| CZ288062B6 (en) | Preparation for woman contraception | |
| CA2467237A1 (en) | Method of preventing or treating benign gynaecological disorders | |
| JP2011001388A (en) | Composition including combination of aromatase inhibitor, progestin and estrogen, and its use for the treatment of endometriosis | |
| US4670426A (en) | Interruption of fertility in mammals by post-coital pills | |
| CA2609336A1 (en) | Quadraphasic continuous graduated estrogen contraceptive | |
| Sacks et al. | Sex hormones, lipoproteins, and vascular reactivity | |
| JPH11511157A (en) | Contraceptive composite preparation, kit containing composite preparation and method of using composite preparation | |
| PL206702B1 (en) | Gel composition and trans/scrotal application of a composition for the treatment of hypogonadism | |
| US6242436B1 (en) | Use of 5alpha-androstanediol or 5alpha-androstanedione to increase dihydrotestosterone levels in humans | |
| EA007601B1 (en) | COMPOSITION CONTAINING AN ANDROGENOUS 11β-HALOGEN STEROID AND A PROGESTATIONAL HORMONE AND MALE CONTRACEPTIVE BASED ON SAID COMPOSITION | |
| US6586417B1 (en) | Ester and ether derivatives of 4-hydroxy 4-androstene-3,17-dione and a method for the regulation of athletic function in humans | |
| Burton et al. | Effectiveness of antiandrogens in the rat | |
| Neumann | Pharmacology and clinical use of antiandrogens: a short review | |
| US6451782B1 (en) | Use of 4-androstene-3alpha,17 beta-diol to increase testosterone levels in humans | |
| Sobel | Progestins in preventive hormone therapy: including pharmacology of the new progestins, desogestrel, norgestimate, and gestodene: are there advantages? | |
| CA2163878A1 (en) | Agents containing a compound with an anti-androgen effect and a compound with a competitive, progesterone-antagonistic effect | |
| CZ293771B6 (en) | Use of steroidal antagonists of estrogen receptors for preparing medicaments | |
| NZ537903A (en) | Composition containing an androgenic 11beta-halogen steroid and a gestagen as well as a male contraceptive agent based on this composition | |
| Bain | Androgen-progestin combinations: clinical trials | |
| JPH10279483A (en) | Bone density increasing agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |