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Verfahren zur Herstellung von neuen Östra-4, 9-dien-3 , 17-diolen und Estern derselben
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Östra-4, 9-diene und insbesondere Östra- - 4, 9-dien-3ss, 17-diole sowie 17-Ester derselben, Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen eine halogenierte Kohlenwasserstoffseitenkette mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der 17 a -Stel- lung auf.
Die neuen Verbindungen können durch die allgemeinen Formeln
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veranschaulicht werden, in denen Y eine halogenierte Kohlenwasserstoffseitenkette mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen, wie den Trifluorvinyl-, Trifluorpropinyl-, 3', 3', 3'-Trifluorpropenyl- oder einen Halogenäthinylrest, wie den Chlor- oder Bromäthinylrest, bedeutet, während R ein Wasserstoffatom oder
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Butyryl-, Caprylylrest od. dgl., und R, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, der der gleiche sein kann wie der Rest R. Es ist zu bemerken, dass die 3, 5 (10), 9-Triene Enolacylate der entsprechenden 3-Oxo-4, 9-diene sind.
Die Herstellung der Produkte erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man die entsprechenden 3-Oxoverbindungen mit einem stereospezifischen Reduktionsmittel reduziert, wie mit Lithiumalu- miniumhydrid-tri-tert.-butylat in einem inerten organischen Lösungsmittel, oder mit einem andern
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indem man ein Gemisch aus der entsprechenden 3-Oxoverbindung und dem Reduktionsmittel in Tetra- hydrofuran etwa 1 h bei Zimmertemperatur sich selbst überlässt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch zunächst etwa 15 min auf 00C und dann etwa 1 h auf Zimmertemperatur gehalten. Die anfängliche Reaktionsperiode bei der niedrigen Temperatur ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Die Verbindung 17a-Chloräthinyl-östra-4, 9-dien-38, 17-diol wird unmittelbar durch Reduktion der entsprechenden 3-Oxoverbindung hergestellt. Dieses Produkt lässt sich in das 3-Acyloxyderivat überführen, indem man von der leichten Veresterung der 3-ständigen Hydroxygruppe Gebrauch macht.
Durch unmittelbareAcylierung von 17α-Chloräthinyl-17-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on erhält man
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ein Gemisch aus dem 17 - Acylat und dem Enolacetat der 3-Oxoverbindung, z. B. 3,17-Diacetoxy- - 17a-chloräthinyl-östra-3, 5 (10), 9-trien. Dieses Gemisch kann chromatographisch zerlegt werden.
Durch entsprechende Wahl des Zeitpunktes der Acylierung (bezogen auf die erfindungsgemässe ste- reospezifischeReduktion) erhält man entweder 3ss- oder 17ss-Monoacylate oder gegebenenfalls entweder symmetrische oder asymmetrische Diacylate der 4, 9-Diene. Zur Herstellung von Diestern wird vorzugs-
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acylat kann durch Veresterung des reduzierten Produktes, nämlich des 3ss, 178 - Diols, erhalten werden.
Es ist zu beachten, dass die Enolester, d.h. die 3ss,17ss-Diacyloxy-3,5(10),9-triene, symmetrische Diester sind.
Die Alkanoylester sind durch Umsetzung des betreffenden Ausgangsstoffes mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Alkanoylhalogenid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, erhältlich. Die Veresterung in der 38-Stellung erfolgt leichter als diejenige in der 17ss-Stellung. Im allgemeinen wird die Acylierung in der Stellung 3 einfach dadurch erreicht, dass man die Reaktionsteilnehmer mehrere Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überlässt, oder dass man sie 10 - 30 min auf dem Dampfbad erhitzt. Die Veresterung in der 178-Stellung erfolgt am besten, indem man das Reaktionsgemisch mindestens 5 h auf dem Dampfbad stehen lässt.
Die neuen Verbindungen sind Progestationsmittel und eignen sich in der Humanmedizin zur Behandlung verschiedener Leiden, die eine Therapie mit einem Progestationshormon erfordern. Sie können, entsprechend den Eigenschaften der jeweiligen aktiven Verbindung und der pharmazeutischen Praxis für sich allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabfolgt werden. Im allgemeinen wird die Verbindung in Dosierungen der gleichen Grössenordnung verabfolgt wie andereProgestations- mittel, z. B. Noräthisteron, und die Dosierung kann in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Elixieren oder Sirupen erfolgen, die sich besonders zur oralen Darreichung eignen. Für die parenterale Applikation verwendet man flüssige Verdünnungsmittel in sterilem Zustand.
Zu den bevorzugten, zur Herstellung der neuen Verbindungen verwendbaren Ausgangsstoffen gehören diejenigen der allgemeinen Formel
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in der Y die obige Bedeutung hat.
Diese Verbindungen können aus 3-Methoxy-östra-2, 5 (10)-dien-17-on oder der äquivalenten Alkoxyverbindung hergestellt werden.
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Das oben erwähnte 3-Methoxy-2, 5 (10)-dien kann mit Trifluorvinylmagnesiumbromid zu dem 17et- Trifluorvinylderivat umgesetzt werden. Diese Verbindung lässt sich durch die folgende Formel veranschaulicnen :
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Ein Trifluorpropinylsubstituent wird in die 17a- Stellung des 3-Alkoxy-2, 5 (10)-diens durch Umsetzung mit Trifluorpropin eingeführt, welches zuvor mit Äthylmagnesiumbromid behandelt worden war.
Die 3-Methoxy-17a-trifluorpropinylverbindung entspricht der Formel
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Die, wie oben angegeben, hergestellten, in der 17 a -Stellung durch ungesättigte Halogenkohlenwasserstoffseitenketten substituierten 3-Alkoxy-östra-2, 5 (10)-dien-17ss-ole werden sodann durch Umsetzung mit einer schwachen organischen Säure, vorzugsweise einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, in die in der 17a-Stellung entsprechend substituierten 178-Hydroxy-östra-5 (10)-en-3-one übergeführt. Zum Beispiel wird ein Gemisch des Steroids mit Eisessig in einer wässerigen Lösung in abs. Äthanol und Dioxan mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich das gewünschte Produkt bildet.
Das so erhaltene 17a-Trifluorpropinyl-5 (10) -en wird zu dem 17a- (3', 3', 3'-Trifluorpropenyl) - - derivat reduziert. Die Umsetzung kann an einem Edelmetallkatalysator, wie einem Lindlar-Katalysator (mit Blei entaktiviertes Palladium auf Kalziumcarbonat), bei einem höheren Druck durchgeführt werden.
Die durch die oben angegebene Reihe von Reaktionen erhaltenen, in der 17 a -Stellung durch eine halogenierte Kohlenwasserstoffseitenkette mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen substituierten 17ss-Hydroxy- - östra-5 (10)-en-3-one entsprechen der allgemeinen Formel
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Process for the preparation of new estra-4, 9-diene-3, 17-diols and esters thereof
The invention relates to a process for the production of new estra-4, 9-dienes and in particular estra- 4, 9-diene-3ss, 17-diols and 17-esters thereof. The compounds obtainable according to the invention have a halogenated hydrocarbon side chain with at most 3 carbon atoms the 17 a position.
The new compounds can be given by the general formulas
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are illustrated in which Y is a halogenated hydrocarbon side chain with 2-3 carbon atoms, such as the trifluorovinyl, trifluoropropynyl, 3 ', 3', 3'-trifluoropropenyl or a haloethinyl radical, such as the chlorine or bromoethinyl radical, while R is a Hydrogen atom or
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Butyryl, caprylyl radical or the like, and R, a hydrogen atom or an acyl radical, which can be the same as the radical R. It should be noted that the 3, 5 (10), 9-trienes enol acylates of the corresponding 3 -Oxo-4, 9-dienes are.
According to the invention, the products are prepared by reducing the corresponding 3-oxo compounds with a stereospecific reducing agent, such as lithium aluminum hydride tri-tert.-butoxide in an inert organic solvent, or with another
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by leaving a mixture of the corresponding 3-oxo compound and the reducing agent in tetrahydrofuran for about 1 hour at room temperature. According to a preferred embodiment, the reaction mixture is first kept at 0 ° C. for about 15 minutes and then at room temperature for about 1 hour. However, the initial reaction period at the low temperature is not essential.
The compound 17a-chloroethinyl-oestra-4, 9-diene-38, 17-diol is prepared directly by reducing the corresponding 3-oxo compound. This product can be converted into the 3-acyloxy derivative by making use of the easy esterification of the 3-position hydroxyl group.
Direct acylation of 17α-chloroethinyl-17-hydroxy-estra-4,9-dien-3-one gives
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a mixture of the 17-acylate and the enol acetate of the 3-oxo compound, e.g. B. 3,17-diacetoxy- - 17a-chloroethinyl-oestra-3, 5 (10), 9-triene. This mixture can be broken down by chromatography.
Appropriate choice of the time of acylation (based on the stereospecific reduction according to the invention) gives either 3ss- or 17ss-monoacylates or, if appropriate, either symmetrical or asymmetrical diacylates of the 4, 9-dienes. For the production of diesters, preference is given to
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acylate can be obtained by esterifying the reduced product, namely the 3ss, 178-diol.
It should be noted that the enol esters, i.e. which are 3ss, 17ss-diacyloxy-3,5 (10), 9-triene, symmetrical diesters.
The alkanoyl esters are obtained by reacting the starting material in question with an acylating agent, e.g. B. an alkanecarboxylic anhydride or an alkanoyl halide, in the presence of a tertiary amine such as pyridine, available. The esterification in the 38 position takes place more easily than that in the 17ss position. In general, the acylation in the 3 position is achieved simply by leaving the reactants to their own devices for several hours at room temperature, or by heating them on the steam bath for 10-30 minutes. Esterification at the 178 position is best done by allowing the reaction mixture to stand on the steam bath for at least 5 hours.
The new compounds are progestational agents and are suitable in human medicine for the treatment of various ailments which require therapy with a progestational hormone. They can be administered alone or in combination with a pharmaceutical carrier, depending on the properties of the particular active compound and pharmaceutical practice. In general, the compound will be administered in dosages of the same order of magnitude as other progestational agents, e.g. B. noräthisteron, and the dosage can be in the form of tablets, powders, capsules, elixirs or syrups, which are particularly suitable for oral administration. For parenteral administration, liquid diluents are used in a sterile state.
The preferred starting materials which can be used for the preparation of the new compounds include those of the general formula
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in which Y has the above meaning.
These compounds can be prepared from 3-methoxy-oestra-2, 5 (10) -dien-17-one or the equivalent alkoxy compound.
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The above-mentioned 3-methoxy-2,5 (10) -diene can be reacted with trifluorovinylmagnesium bromide to form the 17et-trifluorovinyl derivative. This connection can be illustrated by the following formula:
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A trifluoropropynyl substituent is introduced into the 17a position of the 3-alkoxy-2, 5 (10) -diene by reaction with trifluoropropyne which had previously been treated with ethylmagnesium bromide.
The 3-methoxy-17a-trifluoropropynyl compound corresponds to the formula
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The 3-alkoxy-oestra-2, 5 (10) -dien-17ss-ols, which are prepared as indicated above and are substituted in the 17 a -position by unsaturated halogenated hydrocarbon side chains, are then obtained by reaction with a weak organic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid , such as acetic acid, converted into the 178-hydroxy-estra-5 (10) -en-3-ones which are correspondingly substituted in the 17a position. For example, a mixture of the steroid with glacial acetic acid in an aqueous solution in abs. Let the ethanol and dioxane stand for several hours at room temperature, the desired product being formed.
The 17a-trifluoropropynyl-5 (10) -ene thus obtained is reduced to the 17a- (3 ', 3', 3'-trifluoropropynyl) - derivative. The reaction can be carried out over a noble metal catalyst, such as a Lindlar catalyst (lead-deactivated palladium on calcium carbonate), at a higher pressure.
The 17ss-hydroxy- - oestra-5 (10) -en-3-ones which are substituted in the 17 a position by a halogenated hydrocarbon side chain with 2-3 carbon atoms, are obtained by the series of reactions given above, correspond to the general formula
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