Recettore sigma-1

Il recettore sigma-1 (σ₁R o Sig-1R) è una proteina chaperone localizzata principalmente sulla membrana del reticolo endoplasmatico (RE) e, in misura minore, sulla membrana plasmatica. La sua funzione principale è la regolazione dell'omeostasi cellulare, agendo come modulatore di diversi canali ionici, recettori ed enzimi. In particolare, è noto per regolare i meccanismi di rilascio del calcio dal RE attraverso l'interazione con il recettore dell'inositolo trifosfato (IP3R).^[1]

Rappresentazione schematica del recettore sigma-1

Distribuzione tissutale

È espresso in molti tessuti, con concentrazioni elevate in alcune regioni del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui: corteccia, ippocampo, sostanza nigra, cervelletto, ipotalamo e epifisi.^[1] Livelli significativi sono stati rilevati anche in fegato, reni, sistema immunitario e retina.^[2]

Storia e classificazione

Scoperto negli anni '70, inizialmente fu erroneamente classificato come un sottotipo del recettore oppioide a causa del legame con alcuni oppioidi sintetici. Studi successivi hanno dimostrato che è un'entità molecolare e funzionale distinta, con un sito di legame unico per ligandi endogeni ed esogeni.^[3] Per lungo tempo è stato considerato un "recettore orfano", ma evidenze successive indicano che la N,N-Dimetiltriptamina (DMT) – un composto allucinogeno endogeno – è un suo agonista endogeno fisiologico.^[4]

Ruolo fisiopatologico

Il σ₁R è implicato in una vasta gamma di funzioni e processi patologici, tra cui:

Modulazione cardiovascolare, contrazione muscolare e frequenza respiratoria.^[1]
Processi cognitivi: apprendimento, memoria e neuroplasticità.^[5]
Disturbi neuropsichiatrici: depressione, ansia, schizofrenia e dipendenza da sostanze (es. cocaina).^[3]
Malattie neurodegenerative: come il morbo di Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).^[2]
Oncologia: progressione tumorale e resistenza chemioterapica in alcuni tipi di cancro.^[1]

Struttura molecolare

Il σ₁R è una proteina integrale di membrana composta da 223 amminoacidi nell'uomo, con due domini transmembrana (TM1 e TM2). La sua struttura cristallina, risolta nel 2016, rivela una organizzazione trimera con un dominio di legame per ligandi lipofili all'interfaccia delle subunità.^[1] A differenza di molti altri recettori, presenta scarsa omologia con altre proteine di mammifero, suggerendo una famiglia proteica unica.^[6]

Meccanismo d'azione e funzioni fisiologiche

Il σ₁R funziona principalmente come un chaperone molecolare regolabile da ligandi presso le membrane associate al mitocondrio (MAM), un'interfaccia tra RE e mitocondri. In risposta a stimoli (es. ligandi, stress cellulare), modula:

Segnalazione del calcio: stabilizzando l'IP3R sul RE, favorisce un flusso ottimale di Ca²⁺ verso i mitocondri, cruciale per la produzione energetica (ATP) e la sopravvivenza cellulare.^[3]
Risposta allo stress del RE: in condizioni di stress, si dissocia dal chaperone BiP/GRP78 e migra verso la membrana plasmatica, dove modula canali ionici (es. K⁺, NMDA) e attività enzimatiche.^[5]
Neuroprotezione: promuove l'autofagia, riduce lo stress ossidativo e sostiene la funzione mitocondriale.^[2]

Farmacologia e ligandi

Esiste una vasta gamma di ligandi sintetici con diversa affinità e selettività per il σ₁R. Si possono classificare in:

Agonisti: DMT (endogeno), (+)-pentazocina, fluvoxamina (antidepressivo SSRI), PRE-084.
Antagonisti: NE-100, BD-1063, aloperidolo (a dosi elevate).
Ligandi bifunzionali: nuove molecole in studio che combinano attività σ₁R con azione su altri target (es. in oncologia).^[1]

La fluvoxamina, un noto antidepressivo, ha rivelato un'elevata affinità agonista per il σ₁R, contribuendo probabilmente ai suoi effetti terapeutici oltre all'inibizione della ricaptazione della serotonina.^[3]

Prospettive terapeutiche e studi in corso

I ligandi del σ₁R sono oggetto di ricerca per potenziali applicazioni in:

Neurologia: protezione neuronale in Alzheimer e SLA; riduzione del danno ischemico cerebrale.
Psichiatria: terapia aggiuntiva in depressione resistente, schizofrenia e disturbo da stress post-traumatico.
Oftalmologia: trattamento di malattie retiniche degenerative come il glaucoma.^[2]
Oncologia: sensibilizzazione delle cellule tumorali alla chemioterapia.^[1]

Note

1 2 3 4 5 6 7 H. R. Schmidt e A. C. Kruse, The Molecular Function of σ Receptors: Past, Present, and Future, in Trends in Pharmacological Sciences, vol. 40, n. 9, settembre 2019, pp. 636-654, DOI:10.1016/j.tips.2019.07.006, PMID 31451223.
1 2 3 4 A. K. Mishra, Sigma-1 receptors in the retina: Potential role in ocular physiology and disease, in Experimental Eye Research, vol. 200, novembre 2020, p. 108244, DOI:10.1016/j.exer.2020.108244, PMID 32835737.
1 2 3 4 Su, T. P., Hayashi, T., & Maurice, T., Sigma-1 Receptor, in StatPearls, NCBI Bookshelf, 2020. URL consultato il 27 ottobre 2023.
↑ D. Fontanilla, The Hallucinogen N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Is an Endogenous Sigma-1 Receptor Regulator, in Science, vol. 323, n. 5916, 13 febbraio 2009, pp. 934-937, DOI:10.1126/science.1166127, PMID 19213917.
1 2 T. Maurice, Hypothesis: sigma-1 receptor is a key modulator of oligodendrocyte precursor cell differentiation and myelination in the CNS, in Neural Regeneration Research, vol. 18, n. 10, ottobre 2023, pp. 2155-2156, DOI:10.4103/1673-5374.369096, PMID 37056116.
↑ M. Hanner, Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigma1-binding site, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 93, n. 15, luglio 1996, pp. 8072-8077, DOI:10.1073/pnas.93.15.8072, PMID 8755605.

Bibliografia consigliata

Maurice T., Su T.P., Sigma Proteins: Evolution of the Concept in Neuropsychopharmacology, Cham, Springer, 2020, ISBN 978-3-030-55905-2. – Volume di riferimento completo.

Voci correlate

Collegamenti esterni

(EN) Sigma-1 Receptor - A Comprehensive Review on Signal Transduction and Pathophysiology – Review su International Journal of Molecular Sciences (2021).
(IT) Recettori Sigma: tra neuroprotezione e malattia – Approfondimento divulgativo su Neuroscience.net.
(IT) Un recettore molto "allucinato" – Articolo su Le Scienze.

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[Schmidt2019-1] 1 2 3 4 5 6 7 H. R. Schmidt e A. C. Kruse, The Molecular Function of σ Receptors: Past, Present, and Future, in Trends in Pharmacological Sciences, vol. 40, n. 9, settembre 2019, pp. 636-654, DOI:10.1016/j.tips.2019.07.006, PMID 31451223.

[Mishra2020-2] 1 2 3 4 A. K. Mishra, Sigma-1 receptors in the retina: Potential role in ocular physiology and disease, in Experimental Eye Research, vol. 200, novembre 2020, p. 108244, DOI:10.1016/j.exer.2020.108244, PMID 32835737.

[Su2020-3] 1 2 3 4 Su, T. P., Hayashi, T., & Maurice, T., Sigma-1 Receptor, in StatPearls, NCBI Bookshelf, 2020. URL consultato il 27 ottobre 2023.

[4] D. Fontanilla, The Hallucinogen N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Is an Endogenous Sigma-1 Receptor Regulator, in Science, vol. 323, n. 5916, 13 febbraio 2009, pp. 934-937, DOI:10.1126/science.1166127, PMID 19213917.

[Maurice2023-5] 1 2 T. Maurice, Hypothesis: sigma-1 receptor is a key modulator of oligodendrocyte precursor cell differentiation and myelination in the CNS, in Neural Regeneration Research, vol. 18, n. 10, ottobre 2023, pp. 2155-2156, DOI:10.4103/1673-5374.369096, PMID 37056116.

[6] M. Hanner, Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigma1-binding site, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 93, n. 15, luglio 1996, pp. 8072-8077, DOI:10.1073/pnas.93.15.8072, PMID 8755605.

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