ADAM10
Protein 10 koji sadrži domen dezintegrina i metaloproteinaze, također poznat kao ADAM10 ili CDw156 ili CD156c, je protein koji je kod ljudi odiran genom ADAM10.[5]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MASLFHQLQI | LVWKNWLGVK | RQPLWTLVLI | LWPVIIFIIL | AITRTKFPPT | ||||
| AKPTCYLAPR | NLPSTGFFPF | LQTLLCDTDS | KCKDTPYGPQ | DLLRRKGIDD | ||||
| ALFKDSEILR | KSSNLDKDSS | LSFQSTQVPE | RRHASLATVF | PSPSSDLEIP | ||||
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
| MVLLRVLILL | LSWAAGMGGQ | YGNPLNKYIR | HYEGLSYNVD | SLHQKHQRAK | ||||
| RAVSHEDQFL | RLDFHAHGRH | FNLRMKRDTS | LFSDEFKVET | SNKVLDYDTS | ||||
| HIYTGHIYGE | EGSFSHGSVI | DGRFEGFIQT | RGGTFYVEPA | ERYIKDRTLP | ||||
| FHSVIYHEDD | INYPHKYGPQ | GGCADHSVFE | RMRKYQMTGV | EEVTQIPQEE | ||||
| HAANGPELLR | KKRTTSAEKN | TCQLYIQTDH | LFFKYYGTRE | AVIAQISSHV | ||||
| KAIDTIYQTT | DFSGIRNISF | MVKRIRINTT | ADEKDPTNPF | RFPNIGVEKF | ||||
| LELNSEQNHD | DYCLAYVFTD | RDFDDGVLGL | AWVGAPSGSS | GGICEKSKLY | ||||
| SDGKKKSLNT | GIITVQNYGS | HVPPKVSHIT | FAHEVGHNFG | SPHDSGTECT | ||||
| PGESKNLGQK | ENGNYIMYAR | ATSGDKLNNN | KFSLCSIRNI | SQVLEKKRNN | ||||
| CFVESGQPIC | GNGMVEQGEE | CDCGYSDQCK | DECCFDANQP | EGRKCKLKPG | ||||
| KQCSPSQGPC | CTAQCAFKSK | SEKCRDDSDC | AREGICNGFT | ALCPASDPKP | ||||
| NFTDCNRHTQ | VCINGQCAGS | ICEKYGLEEC | TCASSDGKDD | KELCHVCCMK | ||||
| KMDPSTCAST | GSVQWSRHFS | GRTITLQPGS | PCNDFRGYCD | VFMRCRLVDA | ||||
| DGPLARLKKA | IFSPELYENI | AEWIVAHWWA | VLLMGIALIM | LMAGFIKICS | ||||
| VHTPSSNPKL | PPPKPLPGTL | KRRRPPQPIQ | QPQRQRPRES | YQMGHMRR |
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Članovi porodice ADAM su proteini ćelijske površine s jedinstvenom strukturom, koji posjeduju i potencijal adhezije i proteazni domen. Šedaza, generički naziv za ADAM metalopeptidazu, primarno funkcionira tako što cijepa membranske proteine na ćelijskoj površini. Nakon cijepanja, šedaze oslobađaju rastvorljive ektodomene s promijenjenom lokacijom i funkcijom.[6][7][8]
Iako jedna shedaza može "odbaciti" različite supstance, više shedaza mogu cijepati isti supstrat, što rezultira različitim posljedicama. Ovaj gen kodira člana ADAM porodice koji cijepa mnoge proteine, uključujući TNF-alfa i E-kadherin.[5]
ADAM10 (EC broj 3.4.24.81) je shedaza i ima široku specifičnost za reakcije hidrolize peptida.[9]
ADAM10 cijepa efrin, unutar efrin/eph kompleksa, formiranog između dvije ćelijske površine. Kada se efrin oslobodi iz suprotne ćelije, cijeli efrin/eph kompleks se endocituje. Ovo otpuštanje u trans stanju nije ranije prikazano, ali bi moglo biti uključeno u druge događaje otpuštanja..[10]
U neuronima, ADAM10 je najvažniji enzim, sa sekretaznom aktivnošću za proteolitsku obradu amiloidnog prekursorskog proteina.[11] ADAM10, zajedno sa ADAM17, cijepa ektodomen okidačkog receptora eksprimiranog na mijeloidnim ćelijama 2 (TREM2), kako bi proizveo rastvorljivi TREM2 (sTREM2), koji je predložen kao biomarker neurodegeneracija u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu.[12]
ADAM10 pripada potfamiliji A, najstarijoj potporodioci ADAM proteina, koju dijele sve glavne grupe životinja, biljaka, gljiva i zelenih algi iz razreda ‘’Mamiellophyceae.’’.[13]
Struktura
[uredi | uredi izvor]Iako nisu objavljene kristalografske analize rendgenske difrakcije koje prikazuju cijelu strukturu ADAM10, jedan domen je proučavan korištenjem ove tehnike. Domen bogat dezintegrinom i cisteinom (prikazan desno) ima bitnu ulogu u regulaciji aktivnosti proteaze ‘’in vivo’’. Nedavni eksperimentalni dokazi sugeriraju da bi ovaj region, koji je različit od aktivnog mjesta, mogao biti odgovoran za specifičnost supstrata enzima. Pretpostavlja se da se ovaj domen veže za određene regione supstrata enzima, omogućavajući hidrolizu peptidne veze na dobro definiranim lokacijama na određenom proteinu supstrata.[14]
Predloženo aktivno mjesto ADAM10 identificirano je analizom sekvence i identično je enzimima u porodici metaloproteinskih domena zmijskog otrova. Konsenzusna sekvenca za katalitski aktivne ADAM proteine je HEXGHNLGXXHD. Strukturna analiza ADAM17, koji ima istu sekvencu aktivnog mjesta kao ADAM10, sugerira da tri histidina u ovoj sekvenci vežu atom Zn2+, a da je glutamat katalitički ostatak.[15]
Katalitski mehanizam
[uredi | uredi izvor]Iako tačan mehanizam djelovanja ADAM10 nije detaljno istražen, njegovo aktivno mjesto je homologno aktivnom mjestu dobro proučenih cink-proteaza kao što su karboksipeptidaza A i termolizin. Stoga se pretpostavlja da ADAM10 koristi sličan mehanizam kao i ovi enzimi. Kod cink-proteaza, ključni katalitički elementi identificirani su kao ostatak glutamata i Zn2+ ion koordiniran s ostacima histidina.[16]
Predloženi mehanizam započinje deprotonacijom molekule vode glutamatom. Rezultirajući hidroksid inicira nukleofilni napad na karbonilni ugljik na peptidnom lancu, stvarajući tetraedarski međuprodukt. Ovaj korak je olakšan povlačenjem elektrona s kisika pomoću Zn2+ i naknadnom stabilizacijom negativnog naboja na atomu kisika u međuproduktu cinkom. Kako se elektroni kreću prema dolje s atoma kisika kako bi ponovo formirali dvostruku vezu, tetraedarski međuprodukt se urušava u produkte s protonacijom -NH ostatkom glutamata.[16]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Bolesti mozga
[uredi | uredi izvor]ADAM10 ima ključnu ulogu u modulaciji molekularnih mehanizama odgovornih za formiranje, sazrijevanje i stabilizaciju dendritnih spina i u regulaciji molekularne organizacije glutamatergičke sinapse. Posljedično, promjena aktivnosti ADAM10 je strogo povezana s pojavom različitih vrsta sinaptopatija, od neurorazvojnih poremećaja, tj. poremećaja iz autističnog spektra, do neurodegenerativnih bolesti, tj. Alzheimerove bolesti.[17]
Malarija
[uredi | uredi izvor]Brojni različiti proteini na površini malarijskih parazita Plasmodium falciparum pomažu napadačima da se vežu za crvena krvna zrnca. Ali kada se jednom pričvrste za krvna zrnca domaćina, paraziti moraju odbaciti 'ljepljive' površinske proteine koji bi inače ometali ulazak u ćeliju. Enzim shedaza, u ovom primjeru nazvan PfSUB2, potreban je parazitima da napadnu ćelije; bez njega, paraziti umiru. Shedaza se skladišti i oslobađa iz ćelijskih odjeljaka blizu vrha parazita, navodi se u studiji. Jednom kada se nađe na površini, enzim se veže za motor koji ga pomiče sprijeda nazad, oslobađajući ljepljive površinske proteine. Nakon uklanjanja ovih proteina, parazit ulazi u crveno krvno zrnce. Cijela invazija traje oko 30 sekundi i bez ove ADAM metalopeptidaze, malarija ne bi bila efikasna u napadu na crvena krvna zrnca.[18]
Studija iz 2020. otkrila je da ADAM10 pojačava proliferaciju, migraciju i invaziju ćelija osteosarkoma moduliranjem signalnog puta E-kadherina/β-katenina, pri čemu je miR-122-5p identificiran kao regulatorna uzvodna meta ADAM10, što sugerira da bi osa miR-122-5p/ADAM10 mogla predstavljati potencijalnu terapijsku metu za osteosarkom..[19][20]
Rak dojke
[uredi | uredi izvor]U kombinaciji s niskim dozama herceptina, selektivni inhibitori ADAM10 smanjuju proliferaciju u ćelijskim linijama koje prekomjerno eksprimiraju HER2, dok inhibitori koji ne inhibiraju ADAM10 nemaju uticaja. Ovi rezultati su u skladu s tim da je ADAM10 glavna odrednica oslobađanja HER2, čija inhibicija može pružiti novi terapijski pristup liječenju raka dojke i raznih drugih karcinoma s aktivnom HER2 signalizacijom.[21]
Prisustvo produkta ovog gena u neuronskim sinapsama u kombinaciji s proteinom AP2 uočeno je u povećanim količinama u hipokampusnim neuronima pacijenata s Alzheimerovom bolešću.[22]
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137845 - Ensembl, maj 2017
- 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000054693 - Ensembl, maj 2017
- ↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- 1 2 "Entrez Gene: ADAM10 ADAM metallopeptidase domain 10".
- ↑ Moss ML, Bartsch JW (juni 2004). "Therapeutic benefits from targeting of ADAM family members". Biochemistry. 43 (23): 7227–7235. doi:10.1021/bi049677f. PMID 15182168.
- ↑ Nagano O, Saya H (decembar 2004). "Mechanism and biological significance of CD44 cleavage". Cancer Science. 95 (12): 930–935. doi:10.1111/j.1349-7006.2004.tb03179.x. PMC 11159127 Provjerite vrijednost parametra
|pmc=(pomoć). PMID 15596040. S2CID 9009213. - ↑ Blobel CP (januar 2005). "ADAMs: key components in EGFR signalling and development". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 6 (1): 32–43. doi:10.1038/nrm1548. PMID 15688065. S2CID 7011302.
- ↑ "Entry of ADAM10 endopeptidase (EC-droj 3.4.24.81 )".
- ↑ Janes PW, Saha N, Barton WA, Kolev MV, Wimmer-Kleikamp SH, Nievergall E, Blobel CP, Himanen JP, Lackmann M, Nikolov DB (oktobar 2005). "Adam meets Eph: an ADAM substrate recognition module acts as a molecular switch for ephrin cleavage in trans". Cell. 123 (2): 291–304. doi:10.1016/j.cell.2005.08.014. PMID 16239146. S2CID 7962666.
- ↑ Haass C, Kaether C, Thinakaran G, Sisodia S (maj 2012). "Trafficking and proteolytic processing of APP". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2 (5). doi:10.1101/cshperspect.a006270. PMC 3331683. PMID 22553493.
- ↑ Yang J, Fu Z, Zhang X, Xiong M, Meng L, Zhang Z (juli 2020). "TREM2 ectodomain and its soluble form in Alzheimer's disease". Journal of Neuroinflammation. 17 (1). doi:10.1186/s12974-020-01878-2. PMC 7341574. PMID 32635934.
- ↑ Souza JS, Lisboa AB, Santos TM, Andrade MV, Neves VB, Teles-Souza J, Jesus HN, Bezerra TG, Falcão VG, Oliveira RC, Del-Bem LE (septembar 2020). "The evolution of ADAM gene family in eukaryotes". Genomics. 112 (5): 3108–3116. doi:10.1016/j.ygeno.2020.05.010. PMID 32437852. S2CID 218832838.
- ↑ Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (decembar 2002). "The cysteine-rich domain regulates ADAM protease function in vivo". The Journal of Cell Biology. 159 (5): 893–902. doi:10.1083/jcb.200206023. PMC 2173380. PMID 12460986.
- ↑ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (oktobar 1995). "ADAM, a novel family of membrane proteins containing A Disintegrin And Metalloprotease domain: multipotential functions in cell-cell and cell-matrix interactions". The Journal of Cell Biology. 131 (2): 275–278. doi:10.1083/jcb.131.2.275. PMC 2199973. PMID 7593158.
- 1 2 Lolis E, Petsko GA (1990). "Transition-state analogues in protein crystallography: probes of the structural source of enzyme catalysis". Annual Review of Biochemistry. 59: 597–630. doi:10.1146/annurev.bi.59.070190.003121. PMID 2197984.
- ↑ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (novembar 2017). "ADAM10 as a therapeutic target for brain diseases: from developmental disorders to Alzheimer's disease". Expert Opinion on Therapeutic Targets. 21 (11): 1017–1026. doi:10.1080/14728222.2017.1386176. PMID 28960088. S2CID 46800368.
- ↑ "'Sheddase' helps the malaria parasite invade red blood cells". Arhivirano s originala, 12. 4. 2008.
- ↑ Yuan Q, Yu H, Chen J, Song X, Sun L (2020). "ADAM10 promotes cell growth, migration, and invasion in osteosarcoma via regulating E-cadherin/β-catenin signaling pathway and is regulated by miR-122-5p". Cancer Cell International. 20. doi:10.1186/s12935-020-01174-2. PMC 7106760. PMID 32256208. Nepoznati parametar
|article-number=zanemaren (pomoć) - ↑ Das S, Amin SA, Jha T (novembar 2021). "Inhibitors of gelatinases (MMP-2 and MMP-9) for the management of hematological malignancies". European Journal of Medicinal Chemistry. 223. doi:10.1016/j.ejmech.2021.113623. PMID 34157437 Provjerite vrijednost parametra
|pmid=(pomoć). Nepoznati parametar|article-number=zanemaren (pomoć) - ↑ Liu PC, Liu X, Li Y, Covington M, Wynn R, Huber R, Hillman M, Yang G, Ellis D, Marando C, Katiyar K, Bradley J, Abremski K, Stow M, Rupar M, Zhuo J, Li YL, Lin Q, Burns D, Xu M, Zhang C, Qian DQ, He C, Sharief V, Weng L, Agrios C, Shi E, Metcalf B, Newton R, Friedman S, Yao W, Scherle P, Hollis G, Burn TC (juni 2006). "Identification of ADAM10 as a major source of HER2 ectodomain sheddase activity in HER2 overexpressing breast cancer cells". Cancer Biology & Therapy. 5 (6): 657–664. doi:10.4161/cbt.5.6.2708. PMID 16627989. S2CID 23463401.
- ↑ {{cite journal | vauthors = Marcello E, Saraceno C, Musardo S, Vara H, de la Fuente.<ref>Marcello E, Saraceno C, Musardo S, Vara H, de la Fuente AG, Pelucchi S, Di Marino D, Borroni B, Tramontano A, Pérez-Otaño I, Padovani A, Giustetto M, Gardoni F, Di Luca M (juni 2013). "Endocytosis of synaptic ADAM10 in neuronal plasticity and Alzheimer's disease". The Journal of Clinical Investigation. 123 (6): 2523–2538. doi:10.1172/JCI65401. PMC 3668814. PMID 23676497.
Dopunski izvori
[uredi | uredi izvor]- Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (oktobar 1995). "ADAM, a novel family of membrane proteins containing A Disintegrin And Metalloprotease domain: multipotential functions in cell-cell and cell-matrix interactions". The Journal of Cell Biology. 131 (2): 275–278. doi:10.1083/jcb.131.2.275. PMC 2199973. PMID 7593158.
- O'Bryan JP, Fridell YW, Koski R, Varnum B, Liu ET (januar 1995). "The transforming receptor tyrosine kinase, Axl, is post-translationally regulated by proteolytic cleavage". The Journal of Biological Chemistry. 270 (2): 551–557. doi:10.1074/jbc.270.2.551. PMID 7822279. S2CID 46190313.
- Howard L, Lu X, Mitchell S, Griffiths S, Glynn P (juli 1996). "Molecular cloning of MADM: a catalytically active mammalian disintegrin-metalloprotease expressed in various cell types". The Biochemical Journal. 317 ( Pt 1) (Pt 1): 45–50. doi:10.1042/bj3170045. PMC 1217484. PMID 8694785.
- McKie N, Edwards T, Dallas DJ, Houghton A, Stringer B, Graham R, Russell G, Croucher PI (januar 1997). "Expression of members of a novel membrane linked metalloproteinase family (ADAM) in human articular chondrocytes". Biochemical and Biophysical Research Communications. 230 (2): 335–339. Bibcode:1997BBRC..230..335M. doi:10.1006/bbrc.1996.5957. PMID 9016778.
- Rosendahl MS, Ko SC, Long DL, Brewer MT, Rosenzweig B, Hedl E, Anderson L, Pyle SM, Moreland J, Meyers MA, Kohno T, Lyons D, Lichenstein HS (septembar 1997). "Identification and characterization of a pro-tumor necrosis factor-alpha-processing enzyme from the ADAM family of zinc metalloproteases". The Journal of Biological Chemistry. 272 (39): 24588–24593. doi:10.1074/jbc.272.39.24588. PMID 9305925. S2CID 21399815.
- Yamazaki K, Mizui Y, Tanaka I (oktobar 1997). "Radiation hybrid mapping of human ADAM10 gene to chromosome 15". Genomics. 45 (2): 457–459. doi:10.1006/geno.1997.4910. PMID 9344679.
- Yamazaki K, Mizui Y, Sagane K, Tanaka I (decembar 1997). "Assignment of a disintegrin and metalloproteinase domain 10 (Adam10) gene to mouse chromosome 9". Genomics. 46 (3): 528–529. doi:10.1006/geno.1997.5043. PMID 9441766.
- Yavari R, Adida C, Bray-Ward P, Brines M, Xu T (juli 1998). "Human metalloprotease-disintegrin Kuzbanian regulates sympathoadrenal cell fate in development and neoplasia". Human Molecular Genetics. 7 (7): 1161–1167. doi:10.1093/hmg/7.7.1161. PMID 9618175.
- Dallas DJ, Genever PG, Patton AJ, Millichip MI, McKie N, Skerry TM (juli 1999). "Localization of ADAM10 and Notch receptors in bone". Bone. 25 (1): 9–15. doi:10.1016/S8756-3282(99)00099-X. PMID 10423016.
- Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, Zago MA, Bordin S, Costa FF, Goldman GH, Carvalho AF, Matsukuma A, Baia GS, Simpson DH, Brunstein A, de Oliveira PS, Bucher P, Jongeneel CV, O'Hare MJ, Soares F, Brentani RR, Reis LF, de Souza SJ, Simpson AJ (mart 2000). "Shotgun sequencing of the human transcriptome with ORF expressed sequence tags". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (7): 3491–3496. Bibcode:2000PNAS...97.3491D. doi:10.1073/pnas.97.7.3491. PMC 16267. PMID 10737800.
- Hattori M, Osterfield M, Flanagan JG (august 2000). "Regulated cleavage of a contact-mediated axon repellent". Science. 289 (5483): 1360–1365. Bibcode:2000Sci...289.1360H. doi:10.1126/science.289.5483.1360. PMID 10958785.
- Vincent B, Paitel E, Saftig P, Frobert Y, Hartmann D, De Strooper B, Grassi J, Lopez-Perez E, Checler F (oktobar 2001). "The disintegrins ADAM10 and TACE contribute to the constitutive and phorbol ester-regulated normal cleavage of the cellular prion protein". The Journal of Biological Chemistry. 276 (41): 37743–37746. doi:10.1074/jbc.M105677200. PMID 11477090.
- Chubinskaya S, Mikhail R, Deutsch A, Tindal MH (septembar 2001). "ADAM-10 protein is present in human articular cartilage primarily in the membrane-bound form and is upregulated in osteoarthritis and in response to IL-1alpha in bovine nasal cartilage". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 49 (9): 1165–1176. doi:10.1177/002215540104900910. PMID 11511685. S2CID 6879742.
- Lemjabbar H, Basbaum C (januar 2002). "Platelet-activating factor receptor and ADAM10 mediate responses to Staphylococcus aureus in epithelial cells". Nature Medicine. 8 (1): 41–46. doi:10.1038/nm0102-41. PMID 11786905. S2CID 7135441.
- Healy EF, Romano P, Mejia M, Lindfors G (novembar 2010). "Acetylenic inhibitors of ADAM10 and ADAM17: in silico analysis of potency and selectivity". Journal of Molecular Graphics & Modelling. 29 (3): 436–442. Bibcode:2010JMGM...29..436H. doi:10.1016/j.jmgm.2010.08.006. PMID 20863729.
- Arndt M, Lendeckel U, Röcken C, Nepple K, Wolke C, Spiess A, Huth C, Ansorge S, Klein HU, Goette A (februar 2002). "Altered expression of ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinase) in fibrillating human atria". Circulation. 105 (6): 720–725. doi:10.1161/hc0602.103639. PMID 11839628. S2CID 10279346.
- Colciaghi F, Borroni B, Pastorino L, Marcello E, Zimmermann M, Cattabeni F, Padovani A, Di Luca M (februar 2002). "[alpha]-Secretase ADAM10 as well as [alpha]APPs is reduced in platelets and CSF of Alzheimer disease patients". Molecular Medicine. 8 (2): 67–74. doi:10.1007/BF03402076. PMC 2039975. PMID 12080182.
- Lim R, Winteringham LN, Williams JH, McCulloch RK, Ingley E, Tiao JY, Lalonde JP, Tsai S, Tilbrook PA, Sun Y, Wu X, Morris SW, Klinken SP (oktobar 2002). "MADM, a novel adaptor protein that mediates phosphorylation of the 14-3-3 binding site of myeloid leukemia factor 1". The Journal of Biological Chemistry. 277 (43): 40997–41008. doi:10.1074/jbc.M206041200. PMID 12176995. S2CID 40077371.
- Gatta LB, Albertini A, Ravid R, Finazzi D (novembar 2002). "Levels of beta-secretase BACE and alpha-secretase ADAM10 mRNAs in Alzheimer hippocampus". NeuroReport. 13 (16): 2031–2033. doi:10.1097/00001756-200211150-00008. PMID 12438920.
- Gutwein P, Mechtersheimer S, Riedle S, Stoeck A, Gast D, Joumaa S, Zentgraf H, Fogel M, Altevogt DP (februar 2003). "ADAM10-mediated cleavage of L1 adhesion molecule at the cell surface and in released membrane vesicles". FASEB Journal. 17 (2): 292–294. doi:10.1096/fj.02-0430fje. PMID 12475894. S2CID 21521110.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- ADAM10 lokacija ljudskog genoma UCSC Genome Browser.
ADAM10 detalji ljudskog genoma u UCSC Genome Browser.
